【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及vactosertib或利尼伐尼及两者联用在制备治疗哮喘药物中的应用。
技术介绍
1、哮喘是一种以喘息、气促为表征的慢性呼吸系统疾病。其病理特征为支气管慢性炎症，气道重塑和气道高反应性。目前的临床治疗主要集中在通过抗炎或联合其他支气管扩张剂暂时控制症状，缓解哮喘急性发作。但是，由于重度哮喘患者对糖皮质激素的反应较差，长期使用会产生很多不良反应，故迫切需要开发有效的策略来解决这些问题。
2、vactosertib(tew-7197，ew-7197，vst)是一种高效、选择性和口服生物利用度高的tgf-β受体alk4/alk5抑制剂；具有潜在的抗肿瘤活性。口服给药时，vactosertib抑制tgfbr1的活性并阻止tgf-β/tgfbr1介导的信号传导。这抑制了tgfbr1过表达肿瘤细胞中的肿瘤生长。tgfbr1在多种肿瘤细胞类型中过表达，在肿瘤细胞增殖中起关键作用。tgf-β的表达促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤细胞的迁移，抑制宿主免疫系统对肿瘤细胞的反应。
3、利尼伐尼(linifanib、abt-869，lfn)是一种结构新颖、有效的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，rtks)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，vegf)和血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，pdgf)抑制剂，用于治疗各种癌症。
4、上述两种药物主要是抗肿瘤活性，二者联
技术实现思路
1、专利技术目的：为解决目前治疗方案无法治疗重症哮喘患者的问题，本专利技术设计了一种治疗哮喘气道重塑的干细胞制剂。
2、技术方案：为解决上述问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、vactosertib或利尼伐尼及两者联用在制备治疗哮喘药物中的应用。
4、所述的哮喘为重症哮喘。
5、vactosertib和利尼伐尼联用形成的干细胞制剂在制备治疗哮喘药物中的应用。
6、进一步地，所述干细胞制剂，包括纳米制剂和间充质干细胞。
7、进一步地，所述纳米制剂为包载抑制气道重塑药物的纳米制剂，纳米载体由plga5000-tk-peg2000、plga5000-tk-peg2000-mal、a6肽和哮喘治疗药物制成。
8、进一步地，纳米制剂表面的a6肽可以特异性结合间充质干细胞表面cd44受体。
9、进一步地，所述间充质干细胞来源为脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞。
10、进一步地，所述间充质干细胞，可利用其归巢特性将制剂靶向递送到肺部支气管部位并调控气道炎症。
11、进一步地，聚合物胶束中硫缩酮键可与气道部位高表达的ros反应并断裂，响应性释放药物。
12、进一步地，所述干细胞制剂的制备方法，特征在于，包括如下步骤：
13、(1)plga5000-tk-peg2000、plga5000-tk-peg2000-mal、vactosertib和利尼伐尼用dmso溶解，混合，分散至5％葡萄糖溶液中。
14、(2)分散液用超声破碎仪超声破碎，并与a6肽共孵育，制得纳米制剂。
15、(3)将制得的纳米制剂与间充质干细胞共孵育，即得干细胞制剂。
16、进一步地，所述纳米制剂，其特征在于，plga5000-tk-peg2000、plga5000-tk-peg2000-mal以浓度为100～150mg/ml溶于dmso，vactosertib和利尼伐尼以浓度为10～15mg/ml溶于dmso。最佳处方plga5000-tk-peg2000、plga5000-tk-peg2000-mal、vactosertib和利尼伐尼的质量比为30：20：2：1。
17、进一步地，所述干细胞制剂，其特征在于，给药方式为静脉给药，可有效蓄积至受损的支气管部位，抑制哮喘患者支气管气道重塑，预防疾病恶化和治疗重度哮喘。
18、本专利技术为一种搭载双药的干细胞制剂，干细胞的归巢效应使制剂大量蓄积在受损伤肺部，干细胞制剂利用病理部位高活性氧环境响应性释放药物，抑制上皮下纤维化和血管新生从而逆转支气管气道重塑，治疗慢性持续性哮喘。
19、本专利技术创新点在于，vactosertib和利尼伐尼作为抗肿瘤药物，本专利技术首次发现vactosertib或利尼伐尼及两者联用对哮喘有效，其未见文献报道，具体而言：
20、首次将vactosertib和利尼伐尼利用纳米技术制成聚合物胶束并与干细胞结合制成干细胞制剂。通过静脉给药的方式，间充质干细胞可以靶向至受损的支气管部位，聚合物胶束响应病理部位高活性氧环境释放药物，抑制上皮下纤维化和血管新生从而逆转气道重塑，预防疾病恶化并治疗慢性持续性哮喘。
21、具体而言：所述干细胞制剂由间充质干细胞和纳米制剂通过受体-配体相互作用结合。本专利技术以间充质干细胞为递送载体实现药物的高效递送，通过逆转气道重塑来治疗重度哮喘。干细胞制剂在炎症趋向性作用下迁移至损伤支气管处，在肺部高活性氧的微环境下，干细胞和纳米制剂分离并释放药物。vactosertib和利尼伐尼通过抑制上皮下纤维化和血管生成抑制气道重塑的发生；间充质干细胞减少炎性细胞浸润和细胞因子分泌，调控病理微环境正常化，从而有效治疗哮喘。
22、有益效果
23、与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：
24、1、vactosertib和利尼伐尼作为抗肿瘤药物，本专利技术首次发现vactosertib或利尼伐尼及两者联用对哮喘有效，其未见文献报道。
25、2、vactosertib和利尼伐尼作为抗肿瘤药物，其本身具有较大毒副作用，其次作为哮喘而言，药物需要递送到肺部，但两者并不能直接靶向肺部。故本专利技术利用纳米技术制成聚合物胶束并与干细胞结合制成干细胞制剂，靶向支气管炎症部位并响应性释放药物，抑制上皮下纤维化和血管新生从而抑制支气管气道重塑从而实现对重症哮喘患者的有效治疗，为靶向支气管部位的哮喘治疗策略提供新的思路。聚合物胶束毒性小，稳定性高，胶束内核可大量包载疏水性药物，提高药物的溶解性并降低毒副作用。间充质干细胞可调控免疫微环境能力，缓解支气管部位炎症，实现协同治疗效果，对于重症哮喘疾病具有良好的治疗效果。
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1.Vactosertib或利尼伐尼及两者联用在制备治疗哮喘药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的哮喘为重症哮喘。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Vactosertib和利尼伐尼联用形成的干细胞制剂在制备治疗哮喘药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：干细胞制剂，包括纳米制剂和间充质干细胞；其中所述间充质干细胞来源为脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞；所述的纳米制剂由PLGA5000-TK-PEG2000、PLGA5000-TK-PEG2000-Mal、A6肽(KPSSPPEECGPLGIAGQC)、Vactosertib和利尼伐尼制成。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的干细胞制剂按如下步骤制备获得：
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，PLGA5000-TK-PEG2000、PLGA5000-TK-PEG2000-Mal以浓度为100～150mg/mL溶于DMSO，Vactosertib和利尼伐尼以浓度为10～15mg/
...【技术特征摘要】
1.vactosertib或利尼伐尼及两者联用在制备治疗哮喘药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的哮喘为重症哮喘。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述vactosertib和利尼伐尼联用形成的干细胞制剂在制备治疗哮喘药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：干细胞制剂，包括纳米制剂和间充质干细胞；其中所述间充质干细胞来源为脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞或脐带间充质干细胞；所述的纳米制剂由plga5000-tk...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜虎林，赵宇辰，韩蒙蒙，何兴跃，邢磊，周天娇，王译，周芳，王广基，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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