本发明专利技术公开了一类具有药物活性的１，２，３－三唑并１，３－二氮杂环类化合物的合成新方法。本发明专利技术所提供的１，２，３－三唑并１，３－二氮杂环类化合物，结构如式Ⅰ，在式Ⅰ中，ｎ＝１，２或３；Ｚ为Ｏ原子、Ｓ原子或ＮＲ′；Ｒ′为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷胺基、Ｃ↓［１－８］烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；Ｒ为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。这里，ｎ＝１，２或３；Ｚ为优选为Ｏ原子、Ｓ原子或ＮＨ；Ｒ优选为甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。本发明专利技术用取代卤苯、叠氮化物、和杂环烯酮缩胺或其衍生物通过一锅法高产率地生成具有药物活性的式Ⅰ结构的１，２，３－三唑并１，３－二氮杂环类化合物。该发明专利技术的合成工艺简单，条件温和，产率高。该发明专利技术实现了一锅法平行高效合成杂环化合物库，而且真正实现了分子多样性。且具有产率高，路线简单、条件温和等特点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有药物活性的1，2,3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法。
技术介绍
1,2，3-三唑并1,3-二氮杂环类化合物具有抗肿瘤(俞初一、原学宁、赵梅欣、 黄志镗中国专利技术专利公开号CN101153041)、细菌、真菌等突出的生物活性， 且具有广谱性，高效性，长效性。1,2,3-三唑并杂环类化合物的研究是目前药物 研究领域的热点之一，其原因在于在具有生理活性的天然及合成杀菌剂中， 有相当数量的化合物中均具有1,2,3-三唑并杂环骨架结构。而该类化合物的已知合成方法需使用有毒、难闻的原料(如对曱苯磺酰氯)， 同时需要多步反应(需首先由对甲苯磺酰氯制备对曱苯磺酰基叠氮)才能完成 合成。显然传统合成方法已不能满足高通量筛选及药研究与开发的要求，所以 建立一种高效、简洁、平行合成该类化合物的方法就显得尤为重要。而多组分 反应(一锅法)具有独特的合成效率，可以实现快速大量地合成母核结构相同 的结构多样和复杂的化合物，建立相应的化合物库。其在原子经济性、环境友 好性、步骤的简化、资源的有效利用等方面比传统合成方法具有优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类具有药物活性的1，2,3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物 的合成新方法即多组分反应(一锅法)。本专利技术所提供的1,2，3-三唑并1,3-二氮杂环类化合物，结构如式I所示，<formula>formula see original document page 6</formula>其中，『1，2或3; Z为O原子、S原子或NR，； R，为氢原子、曱基、硝基、 氰基、胺基、d.s烷基、d.s烷胺基、Cw烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、 稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷 基、芳基、取代芳基、杂环芳基。这里，n4，2或3; Z为优选为O原子、S原子或NH; R优选为甲基、苯 基、对曱苯基、对氯苯基、对曱氧基苯基。本专利技术1,2,3-三唑并1,3-二氮杂环类化合物的合成新方法如下将式II结构的化合物与式III结构的叠氮化物在非质子性溶剂中反应，待原 料(式II )基本消失，再加入式IV结构的化合物反应，得到所述式I结构的1,2,3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。其中反应的溶剂为DMF、 DMSO、乙腈、DME、 DMA、 1,4-二氧六环、 乙二醇二甲醚等非质子性溶剂。本专利技术利用简单易得的原料(式II)出发通过多组分反应(一锅法)得到具有药 物活性的目标化合物(式1)。该专利技术的合成工艺简单，条件温和，产率高。该 专利技术实现了 一锅法平行高效合成杂环化合物库，而且真正实现了分子多样性。 且具有产率高，路线简单、条件温和等特点。附图说明图1为化合物I-B的的核磁共振氢谱图； 图2为化合物I-B的的核i兹共振碳谱图； 图3为化合物I-J的的核磁共振氢谱图； 图4为化合物I-J的的核磁共振碳谱图。具体实施例方式合成本专利技术的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物方法如下用式II结构的化合物与式III叠氮化物在非质子性溶剂中，室温下反应，TCL 检测化合物(式II)反应完毕后，继续加入式IV结构的杂环烯酮缩胺或其衍生 物反应，TCL检测化合物(式IV)反应完毕后，经柱层析即得到式I结构的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。具体反应式如下(式n) (式m) (式i)在式II中，X为氯原子，氟原子；R为氢、氟、氯、澳、碘、氰基、硝基、 酯基、羰基；R，为氰基、硝基、酯基、羰基；R!为氢、氟、氯、溴、碘、烷基； R2为氢、氟、氯、溴、碘、烷基；R3氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、酯基、羰基。在式in中，叠氮化物包括叠氮化钠、叠氮化钡、三甲基叠氮硅等。在式IV中，11=1，2或3; Z为O原子、S原子或NR; R为氢原子、曱基、 硝基、氰基、胺基、烷基、烷胺基、烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳 基、环烷基、芳烷基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。在式I中，11=1,2或3; Z为O原子、S原子或NR，； R，为氢原子、曱基、硝 基、氰基、胺基、C^烷基、d-8烷胺基、C,-8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳 基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。反应中，对于i摩尔的式n化合物，叠氮化物(式m)用量为1~2摩尔， 式iv化合物用量为i摩尔。反应所用溶剂为非质子性溶剂，使用溶剂可按需选择，如N，N-二甲基甲酰 胺，N,N-二曱基乙酰胺，二曱亚^5风、乙腈、1，4-二氧六环等；溶剂用量不做明确 规定， 一般是一份式II化合物用1-10份溶剂；温度不作具体规定，常为室温 (15~30°C);反应时间不作具体规定，常为5 12小时；收率不作具体规定， 常为85%左右。所合成的1，2,3-三唑并1,3-二氮杂环类化合物结构通式为<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术从易得原料(式n)出发，通过一锅法合成一系列1,2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物。在整个合成过程中，具有原料易得、合成路线简洁、操作 简便、产率高等优点。下面结合具体实施方案对本专利技术进行详述。实施例1: 4-乙酰基-l，2,3-三唑[l,5e]并四氢咪唑(I-A)的合成在25毫升圆 底烧瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，2,4,5,6-四氯-1，3-间苯二曱腈0.53克(2 毫摩尔)，叠氮化钠0.26克(4毫摩尔)，磁力搅拌器搅拌1小时，TLC检测 2,4,5，6-1，3-间苯二甲腈反应完全。再向该反应瓶中加入0.25克(2毫摩尔)2-乙 酰基亚曱基四氢咪唑，继续搅拌10小时后，TLC检测2-乙酰基亚曱基四氩咪唑 反应完全，停止反应，用20毫升水洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水 硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂(乙S复乙酯石油醚=1: 1 )洗脱得白色晶体，产率85-89%,熔点211.6-213.1°C。 核磁共振氬谱(氖代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)S = 2.41 (s, 3H， CH3), 4.21 (m, 2H， NCH2), 4.41 (m, 2H, NCH2)， 7.27 (br， 1H,丽)。核磁共振碳i普(氖代二曱亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)5 = 26.2, 44.6， 52.8, 126.0, 152.9，跳3。实施例2: 4-乙酰基-l，2，3-三唑[l，5e]并四氢咪唑(I-A)的合成在25毫升圓 底烧瓶中依次加入干燥DMF 10毫升，5-氯-2,4,6-三氟-1,3-间苯二曱腈0.43克(2 毫摩尔)，叠氮化钠0.26克(4毫摩尔)，磁力搅拌器搅拌1小时，TLC检测 2,4,5,6-1,3-间苯二曱腈反应完全。再向该反应瓶中加入0.25克(2毫摩尔)2-乙 酰基亚甲基四氢咪唑，继续搅拌10小时后，TLC检测2-乙酰基亚甲基四氬咪唑 反应完全，停止反应，用20毫升水洗涤后用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水 硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类具有药物活性的１，２，３－三唑并１，３－二氮杂环类化合物的合成新方法，其特征在于结构式如下所示： ＊＊＊ （式Ⅰ） 其中，ｎ＝１，２或３；Ｚ为Ｏ原子、Ｓ原子或ＮＲ’；Ｒ’为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、Ｃ↓［１－８］烷基 、Ｃ↓［１－８］烷胺基、Ｃ↓［１－８］烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；Ｒ为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。 这里，ｎ＝１，２或３；Ｚ为优选为Ｏ原子、Ｓ原子或ＮＨ；Ｒ优选为 甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。
【技术特征摘要】
1、一类具有药物活性的1，2，3-三唑并1，3-二氮杂环类化合物的合成新方法，其特征在于结构式如下所示(式I)其中，n＝1，2或3；Z为O原子、S原子或NR’；R’为氢原子、甲基、硝基、氰基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷胺基、C1-8烷酰基、芳酰基、稠芳酰基、芳基、稠芳基、环烷基、芳烷基、氧杂烷基、氧杂酰基、硫杂烷基、硫杂酰基；R为烷基、芳基、取代芳基、杂环芳基。这里，n＝1，2或3；Z为优选为O原子、S原子或NH；R优选为甲基、苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基。2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为<formula>formula see original document page 2</formula>3、权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于用叠氮化物、取代 由苯和杂环烯酮缩胺或其衍生物通过一锅法合成1， 2， 3-三唑并1, 3-二氮杂环类 化合物(I)<formula>formula see original document page 3</formula>在式II中，当X为氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：林军，刘永江，严胜骄，陈育兰，刘琳，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]
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