盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法，具体是：将盐酸甲氯芬酯以一定的配比溶于异丙醇，然后经过脱色、无菌过滤、减压浓缩后析晶，过滤，干燥，即得盐酸甲氯芬酯无菌成品。本发明专利技术制得的产品质量更加稳定，工艺简单，适于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种中枢兴奋药。
技术介绍
盐酸甲氯芬酯(Meclofenoxate)，化学名2-(二甲基氨基)乙基对氯苯氧基乙酸酯盐酸盐，是法国国家科学研究中心Thuillier教授于1957年人工合成，是对氯苯氧乙酸(p-chlorphe丽yacetic acis)禾口二甲氨基乙醇(dimethyl咖inoethanol)酉旨化得到的产物。临床上，盐酸甲氯芬酯是使用多年的中枢兴奋药，主要用于脑外伤昏迷、新生儿缺氧、酒精中毒的治疗，并且可以用于控制因睡眠过深、觉醒警戒点较低引起的儿童遗尿等。 关于盐酸甲氯芬酯的合成制备方法，日本专利JP特开昭48-80523中公开了该产品制备工艺，以对氯苯氧乙酸和二甲氨乙醇为原料，二甲苯为溶剂共沸除水反应，再通以氯化氢成盐得到产品；反应式如下<formula>formula see original document page 3</formula> 市售的注射用盐酸甲氯芬酯产品大多为无菌原料药分装。目前普遍采用上述方法制备非无菌盐酸甲氯芬酯；在其无菌操作过程中，因为盐酸甲氯芬酯是盐酸盐，且结构中存在酯键，容易产生部分或全部水解，严重影响产品质量，导致无菌操作过程产品质量不易控制，甚至完全失去产品药用价值。而且，中试过程容易产生析晶堵塞管道和过滤器。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种，该制备方法将盐酸甲氯芬酯在异丙醇中重结晶，通过加大异丙醇的用量，先过滤，再浓縮，有效地解决了析晶易堵塞管道、过滤器的问题和盐酸甲氯芬酯原料易水解的问题。 本专利技术的技术方案是用适量的异丙醇将盐酸甲氯芬酯加热回流，搅拌溶解，然后加入适量的药用活性炭脱色15 30分钟，经过0. 45 ii m微孔滤膜粗滤，再经过0. 25 y m微孔滤膜无菌过滤；滤液减压浓縮至一定体积后析晶，过滤，减压干燥，得成品，水分测定仪测水分含量。经多次摸索，我们选定盐酸甲氯芬酯与异丙醇的重量体积比为1Kg : 10 20L，优选lKg : 10 15L;盐酸甲氯芬酯与药用活性炭的重量比为1 : 0.01 0. l，优选i : o.oi o.05。滤液减压浓縮时，最好浓縮至盐酸甲氯芬酯与异丙醇的重量体积比约为1Kg : 3 5L。 在本专利技术所述的制备方法中，脱色时间最佳为25分钟。 采用本专利技术制得的盐酸甲氯芬酯，测得其水分含量为0. 1% 0. 5%，符合国家药品标准的要求。 前述盐酸甲氯芬酯可以通过日本专利JP特开昭48-80523中的方法制备而得，也可以通过其他方法制得。 本专利技术的有益效果是 1、本专利技术的方法采用有机溶媒法，生产工艺简单，成本低，成品水分低，药品质量更加稳定。 2、本专利技术制得的盐酸甲氯芬酯无菌原料药，收率高，平均收率达到92%。 3、本专利技术通过增加溶解时使用的溶剂的配比数量，有效解决了无菌过滤过程中，容易出现析晶堵塞管道和过滤器的问题。本专利技术工艺稳定，减少了无菌单元的操作，适于工业化大生产。具体实施例方式下面通过实施例来进一步对本专利技术作出说明，但不应当被理解为是对本专利技术范围构成限制。 实施例1 回流反应装置中，加入准确称取的lkg非无菌盐酸甲氯芬酯、15L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭50g，回流状态下脱色15分钟，依次经过0. 45 ii m微孔滤膜粗滤，和0. 25ym微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于5(TC下减压浓縮至体积约4L后，静置析晶，过滤，5(TC减压干燥，得到产品938. 9g，水分为0. 25%，收率93. 9%。 实施例2 回流反应装置中，加入准确称取的lkg非无菌盐酸甲氯芬酯、12L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭25g，回流状态下脱色30分钟，依次经过0. 45 ii m微孔滤膜粗滤，和0. 25ym微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于5(TC下减压浓縮至体积约3L后，静置析晶，过滤，5(TC减压干燥，得到产品922. 6g，水分为0.19%，收率92.3%。 实施例3 回流反应装置中，加入准确称取的lkg非无菌盐酸甲氯芬酯、10L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭100g，回流状态下脱色25分钟，依次经过0. 45iim微孔滤膜粗滤，和0. 25ym微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于5(TC下减压浓縮至体积约4L后，静置析晶，过滤，5(TC减压干燥，得到产品917. lg，水分为0. 33%，收率91. 2%。 实施例4 回流反应装置中，加入准确称取的lkg非无菌盐酸甲氯芬酯、20L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭50g，回流状态下脱色25分钟，依次经过0. 45 ii m微孔滤膜粗滤，和0. 25ym微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于5(TC下减压浓縮至体积约4L后，静置析晶，过滤，5(TC减压干燥，得到产品930. 5g，水分为0. 27%，收率93. 0%。 实施例5 回流反应装置中，加入准确称取的lkg非无菌盐酸甲氯芬酯、12L异丙醇，搅拌，加热回流至全部溶解，加入药用活性炭25g，回流状态下脱色25分钟，依次经过0. 45 ii m微孔滤膜粗滤，和0. 25ym微孔滤膜无菌过滤；所得滤液于5(TC下减压浓縮至体积约5L后，静置析晶，过滤，5(TC减压干燥，得到产品898. 4g，水分为0. 18% ，收率89. 8% 。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法，其特征是：将盐酸甲氯芬酯溶于异丙醇中，加热回流，搅拌溶解，然后加入药用活性炭脱色１５～３０分钟，经过０．４５μｍ微孔滤膜粗滤，再经过０．２５μｍ微孔滤膜无菌过滤，滤液减压浓缩后析晶，过滤，干燥，得成品，其中盐酸甲氯芬酯与异丙醇的重量体积比为１ｋｇ∶１０～２０Ｌ，盐酸甲氯芬酯与药用活性炭的重量比为１∶０．０１～０．１。

【技术特征摘要】
一种盐酸甲氯芬酯无菌原料药的制备方法，其特征是将盐酸甲氯芬酯溶于异丙醇中，加热回流，搅拌溶解，然后加入药用活性炭脱色15～30分钟，经过0.45μm微孔滤膜粗滤，再经过0.25μm微孔滤膜无菌过滤，滤液减压浓缩后析晶，过滤，干燥，得成...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨海川，王信见，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]