【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物制剂，具体涉及一种注射用培美曲塞二钠及其制备方法。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、培美曲塞二钠是一种抗肿瘤药物，常用于治疗非小细胞肺癌、胸膜间皮瘤以及转移性胸腺瘤等多种恶性肿瘤。非小细胞肺癌是肺癌的一种类型，包括多种亚型，如腺癌、鳞癌和大细胞癌等，其通常生长较慢，相对于小细胞肺癌来说，其细胞较大，对化疗和放疗有更好的耐受性，但是早期诊断较为困难，常常在晚期才能发现。间皮瘤是一种来源于间皮组织的罕见恶性肿瘤，最常见的类型是胸膜间皮瘤，间皮瘤通常与石棉接触有关，潜伏期长，早期往往没有明显症状，临床症状出现时肿瘤可能已经处于晚期。培美曲塞二钠是一种多靶点抑制剂，主要通过抑制叶酸代谢途径中的多个关键酶，如甲基-四氢叶酸还原酶、二氢叶酸合成酶和甲基-二氢叶酸去氢酶等，从而阻断dna和rna的合成，抑制癌细胞的增殖和生长也可与其他化疗药物如顺铂联合应用，以提高疗效。培美曲塞二钠最初由eli lilly andcompany开发，并于2004年获得美国fda批准用于治疗非小细胞肺癌。市场上通常以冻干粉针剂的形式供应，需要在临床使用前通过配制溶液后静脉注射给药。
3、培美曲塞二钠为白色至类白色结晶性粉末，溶于水，呈弱酸性，通常稳定性较差，在高温、氧化、光照、湿度条件下易发生降解，产生可能引发毒副作用的杂质。
4、公开号为cn 107837237
5、公开号为cn 103006584 a的中国专利公开了一种注射用培美曲塞二钠的制备方法，步骤如下：(1)称取乳糖，加入半量注射用水，加热到40℃使溶解，得到温度40c辅料溶液；(2)加入20g活性炭搅拌30分钟，滤出活性炭；
6、(3)称取培美曲塞二钠原料，加入到上述已脱炭的辅料溶液中，迅速搅拌至全部溶解；(4)补加注射用水至19l，用氢氧化钠或盐酸调节ph值至6.8～7.4，补加注射用水到20l；(5)灌装后，采用真空冷冻干燥技术冻干，冻千工艺为：预冻温度为-40c，2小时，升华干燥时间18小时，解析干燥时间3小时，总用时23小时。该技术方案一定程度上提升了培美曲塞二钠注射液的稳定性。
技术实现思路
1、克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种由培美曲塞二钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、倍半油酸山梨坦、吡咯赖氨酸、甘露醇、壳聚糖组成的稳定性高的注射用培美曲塞二钠。
2、具体而言，本专利技术技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种注射用培美曲塞二钠，所述注射用培美曲塞二钠由1.5～3.5重量份培美曲塞二钠、3～5重量份蛋黄卵磷脂、0.5～1.5重量份胆固醇、0.3～0.8重量份倍半油酸山梨坦、0.1～0.5重量份吡咯赖氨酸、3～8重量份甘露醇、2～4重量份壳聚糖组成。
4、所述注射用培美曲塞二钠制备方法为：
5、(1)将吡咯赖氨酸、培美曲塞二钠溶于适量水，于-20℃～-28℃预冻2～4h，5×10-4pa升华干燥3～5h，升温至室温干燥3～5h，得到培美曲塞二钠冻干粉；
6、(2)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、倍半油酸山梨坦溶于有机溶剂中，加入步骤(1)培美曲塞二钠冻干粉，充分溶解，加入缓冲溶液调节ph＝5.8～6.5，于水浴35℃～55℃减压旋蒸，去除溶剂，再于-15℃～-25℃预冻2～4h，5×10-4pa升华干燥3～5h，升温至室温干燥3～5h，得到培美曲塞二钠脂质体冻干粉；
7、(3)将步骤(2)培美曲塞二钠脂质体冻干粉与甘露醇、壳聚糖充分混合，灌装于安瓿瓶中，灭菌，于5℃～-5℃预冻1～2h，5×10-4pa升华干燥1～3h，再于-20℃～-28℃，5×10-4pa冷冻干燥1～3h，升温至室温干燥3～5h，封口，即得。
8、进一步的，所述有机溶剂为正丁醇、乙醇、甲醇中的一种。一般而言，冷冻干燥制品存在复溶后出现浑浊的缺陷，尤其是溶剂的不慎选择，更容易出现复溶浑浊的问题。本专利技术精选配方并优化制备工艺，在选择正丁醇、乙醇、甲醇作为溶剂后制备得到的注射用培美曲塞二钠复溶后均为出现浑浊现象，解决了冷冻干燥制品容易在复溶后浑浊这一大技术难题。
9、制备工艺的优化，除了上述溶剂的选择以外，还包括缓冲溶液与ph的选择、各个冷冻干燥阶段的温度与时间的设置。
10、进一步的，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液中的一种。
11、在较优的实施例中，
12、所述注射用培美曲塞二钠由2.5重量份培美曲塞二钠、4重量份蛋黄卵磷脂、1重量份胆固醇、0.6重量份倍半油酸山梨坦、0.3重量份吡咯赖氨酸、5重量份甘露醇、3重量份壳聚糖组成。
13、所述注射用培美曲塞二钠制备方法为：
14、(1)将吡咯赖氨酸、培美曲塞二钠溶于适量水，于-25℃预冻3h，5×10-4pa升华干燥4h，升温至室温干燥4h，得到培美曲塞二钠冻干粉；
15、(2)将蛋黄卵磷脂、胆固醇、倍半油酸山梨坦溶于正丁醇中，加入步骤(1)培美曲塞二钠冻干粉，充分溶解，加入磷酸盐缓冲溶液调节ph＝6.2，于水浴45℃减压旋蒸，去除溶剂，再于-20℃预冻3h，5×10-4pa升华干燥4h，升温至室温干燥4h，得到培美曲塞二钠脂质体冻干粉；
16、(3)将步骤(2)培美曲塞二钠脂质体冻干粉与甘露醇、壳聚糖充分混合，灌装于安瓿瓶中，灭菌，于0℃预冻1.5h，5×10-4pa升华干燥2h，再于-22℃，5×10-4pa冷冻干燥2h，升温至室温干燥4h，封口，即得。
17、与现有技术相比，本专利技术的技术效果在于：
18、本专利技术优选配方并与制备工艺相辅相成，尤其是采用了三次冻干工艺，提升了培美曲塞二钠注射液的稳定性，在加速试验和光照实验中证明本专利技术注射用培美曲塞二钠含量稳定，有关物质含量低，一定程度上解决了培美曲塞二钠在高温、高湿、光照条件下易分解降解的问题，能够减少药物浪费，节约医疗成本。
19、本专利技术制备时间最短可为8h，与现有技术相比大大缩短了生产时间，适合工业生产，能够降低生产成本，从而降低医疗成本，提高资源的有效利用。
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1.一种注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠由培美曲塞二钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、倍半油酸山梨坦、吡咯赖氨酸、甘露醇、壳聚糖组成。
2.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠由1.5～3.5重量份培美曲塞二钠、3～5重量份蛋黄卵磷脂、0.5～1.5重量份胆固醇、0.3～0.8重量份倍半油酸山梨坦、0.1～0.5重量份吡咯赖氨酸、3～8重量份甘露醇、2～4重量份壳聚糖组成。
3.根据权利要求1或2所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠由2.5重量份培美曲塞二钠、4重量份蛋黄卵磷脂、1重量份胆固醇、0.6重量份倍半油酸山梨坦、0.3重量份吡咯赖氨酸、5重量份甘露醇、3重量份壳聚糖组成。
4.权利要求1所述的注射用培美曲塞二钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为正丁醇、乙醇、甲醇中的一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲溶液、碳酸盐
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液调节pH＝6.2。
8.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为正丁醇。
9.根据权利要求4或6所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲溶液。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
...【技术特征摘要】
1.一种注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠由培美曲塞二钠、蛋黄卵磷脂、胆固醇、倍半油酸山梨坦、吡咯赖氨酸、甘露醇、壳聚糖组成。
2.根据权利要求1所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠由1.5～3.5重量份培美曲塞二钠、3～5重量份蛋黄卵磷脂、0.5～1.5重量份胆固醇、0.3～0.8重量份倍半油酸山梨坦、0.1～0.5重量份吡咯赖氨酸、3～8重量份甘露醇、2～4重量份壳聚糖组成。
3.根据权利要求1或2所述的注射用培美曲塞二钠，其特征在于，所述注射用培美曲塞二钠由2.5重量份培美曲塞二钠、4重量份蛋黄卵磷脂、1重量份胆固醇、0.6重量份倍半油酸山梨坦、0.3重量份吡咯赖氨酸、5重量份甘露醇、3重量份壳聚糖...
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