【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、细胞自噬是一种防御和应激调控机制。细胞通过细胞自噬和溶酶体消除、降解和消化受损、变性、衰老及失去功能的细胞、细胞器、变性蛋白质与核酸等生物大分子，为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。目前很多重要研究发现细胞自噬在组织稳态和人类疾病，例如癌症、神经退行性病变、感染、免疫和老化中发挥了举足轻重的作用。
2、自噬对于肿瘤细胞而言是一把“双刃剑”，一方面，自噬可促使肿瘤细胞启动程序性死亡过程，诱导自噬可促进肿瘤细胞发生凋亡；另一方面，肿瘤细胞通过自噬作用，快速适应不利于其生长的微环境，例如饥饿、缺氧、感染以及机体免疫监视等。肿瘤细胞通过自噬使其对营养物质的利用效率最大化，并且还可通过自噬逃逸机体免疫监视，此外，自噬还可使肿瘤细胞对放疗、化疗和免疫治疗产生抵抗，自噬为肿瘤的发生发展提供了保护伞。因此，自噬成为了肿瘤治疗的一个潜在治疗靶点，进而，ulk1也成为肿瘤治疗的一个潜在治疗靶点。
3、ulk1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是重要的人类细胞自噬相关基因之一，位于人类12号染色体q24.3。目前已经研究表明，肿瘤与细胞自噬关系密切，ulk1的小分子抑制剂具有肿瘤治疗的潜在用途。相关报道如下：sbi-0206965可以抑制ulk1在vps34和becn1上位点的磷酸化作用，并且在体内可以选择性一致内源性ulk1激酶活性，该抑制剂对肺癌具有显著疗效。cn108066336a公开了以楝酰胺
4、鉴于ulk1抑制剂和抗肿瘤活性的联系，申请人课题组启动了对于抑制ulk1蛋白活性的化合物结构的研究。在进行结合ulk1蛋白的广泛筛选过程中，已取得一定成果，获得授权公告号为cn 112358435b的专利，本申请也是在相同的研究背景下产生的。
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一是提供一种取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物。
2、本专利技术的又一目的是提供所述取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物的合成方法。
3、本专利技术的再一目的是提供一种药物组合物，其包含上述取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
4、本专利技术的再一目的是提供所述取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物在抗肿瘤领域的应用。
5、术语定义
6、在本文中用于本专利技术描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本专利技术的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属
的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。
7、如在本专利技术实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一种”、“该”、“其”是指该冠词的单数和复数，除非上下文另外明确提及。例如，一种化合物包括一种或多于一种化合物。
8、如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。
9、如本文所用，术语“疾病”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状。
10、如本文所用，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
11、如本文所用，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本专利技术组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本专利技术所述疾病或病症的动物，在本专利技术中尤其指人类和哺乳动物。
12、“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，-f)、氯(氯代，-cl)、溴(溴代，-br)和碘(碘代，-i)的原子。
13、术语“c1-c8烷基”是指任选取代的包括1-8个碳原子的直链或支链的饱和烃。并且包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等
14、“c3-c8环烷基”是指如本文所述的具有3至8个碳环原子的饱和环状脂族单环体系。包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基和环辛基。
15、技术主题一
16、一种取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其结构如式ⅰ所示：
17、
18、其中，
19、r1代表c1-c8直链或支链的烷基、c3-c8的环烷基、c2-c6的酯基、r4取代或未取代的苯环、r4取代或未取代的苄基、r4取代或未取代的萘环；
20、r4为一个或两个以上，独立的代表卤素、c1-c6的直链或支链的烷基、1-3卤代的c1-c5的烷基，所述卤素代表f、cl、br、i；
21、r2选自c1-c6的直链或支链的烷氧基、c2-c6的酯基；
22、r3选自
23、作为本专利技术的进一步改进，所述r1代表c1-c6直链或支链的烷基、c3-c6的环烷基、c1-c5直链或支链烷氧甲酰基、r4取代或未取代的苯环、r4取代或未取代的苄基、
24、r4为一个或两个以上，独立的代表f、c1-c6的直链或支链烷基、1-3卤代的c1-c5烷基；
25、r2选自
26、r3选自
27、作为本专利技术的进一步改进，所述c1-c6的直链或支链的烷基选自ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、(ch2)2ch3、(ch2)3ch3、ch2ch(ch3)2、c(ch3)3、ch(ch3)ch2ch3、(ch2)4ch3、ch(ch3)(ch2)2ch3、ch(ch2ch3)2、ch2c(ch3)3、ch2ch(ch3)ch2ch3、c(ch3)2ch2ch3、ch(ch3)ch(ch3)2、
28、(ch2)2ch(ch3)2、ch2ch(ch2ch3)2、ch2(ch2)4ch3、ch2ch(ch3)ch2ch2ch3、ch2ch2ch(ch3)ch2ch3、ch2ch2ch2ch(ch3)2；
29、所述c3-c6的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述R1代表C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6的环烷基、C1-C5直链或支链烷氧甲酰基、R4取代或未取代的苯环、R4取代或未取代的苄基、
3.根据权利要求1所述一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述C1-C6的直链或支链的烷基选自CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、CH2CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH3)CH2CH3、(CH2)4CH3、CH(CH3)(CH2)2CH3、CH(CH2CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CH(CH3)CH2CH3、C(CH3)2CH2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2、(CH2)2CH(CH3)2、CH2CH(CH2CH3)2、CH2(CH2)4CH3、CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、CH2CH2CH2CH(CH3)2；>
4.根据权利要求1所述一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述R1代表如下结构：
5.根据权利要求1所述一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述化合物选自如下：
6.一种如权利要求1-5任一项所述的取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，其通过如下步骤合成：
7.根据权利要求6所述的取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，其用量关系如下：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物在制备抑制ULK1药物中的应用。
10.根据权利要求1-5任一项所述的一种取代的N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如式ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述一种取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述r1代表c1-c6直链或支链的烷基、c3-c6的环烷基、c1-c5直链或支链烷氧甲酰基、r4取代或未取代的苯环、r4取代或未取代的苄基、
3.根据权利要求1所述一种取代的n-(2-氧代乙基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，所述c1-c6的直链或支链的烷基选自ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、(ch2)2ch3、(ch2)3ch3、ch2ch(ch3)2、c(ch3)3、ch(ch3)ch2ch3、(ch2)4ch3、ch(ch3)(ch2)2ch3、ch(ch2ch3)2、ch2c(ch3)3、ch2ch(ch3)ch2ch3、c(ch3)2ch2ch3、ch(ch3)ch(ch3)2、(ch2)2ch(ch3)2、ch2ch(ch2ch3)2、ch2(ch2)4ch3、ch2ch(ch3)ch2ch2ch3、ch2ch2ch(ch3...
【专利技术属性】
技术研发人员：薛司徒，张蕾，李思言，郑慧琳，周子颖，胡振华，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：
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