本发明专利技术公开一种基于医用导管的肝素抗凝涂层及其制备方法和应用，包括步骤：将活化后导管浸泡在硅烷偶联剂溶液中孵育，热处理后清洗得到表面含活性氨基的导管；再浸入含醛基肝素的氯化钠溶液接枝，经还原后冲洗、硼酸盐缓冲液浸泡、冲洗、冷冻干燥得到所述肝素抗凝涂层。本发明专利技术导管经热处理将活性氨基通过硅氧键连接到基材表面，再将带有醛基的氧化肝素通过希夫碱反应接枝在导管表面，以此获得稳定的肝素涂层。可在基材表面共价接枝大量肝素，且制备方法温和，制得的肝素涂层的抗凝效果好，涂层表现出持久、稳定的抗凝性能，显著抑制血栓形成，能够显著延长医用导管的实验时间，降低患者的治疗成本和风险。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医用材料，具体涉及一种基于医用导管的肝素抗凝涂层及其制备方法和应用。
技术介绍
1、与血液环境直接接触的植介入物需满足血液相容性的要求。然而，多数医用导管在进入体内时可能导致血管内膜损伤和血流改变，在体内留置过程中被机体识别为异物，材料-血液表界面发生一系列复杂反应，包括：蛋白质在数分钟内非特异性地吸附到植入物表面，引起的血小板粘附、聚集和活化，以及凝血因子激活途径，产生不溶性纤维蛋白网络并募集更多的血小板、红细胞的沉积和聚集，导致凝血和血栓形成；炎症细胞浸润植入物表面，并释放细胞因子促进巨噬细胞的分化等，导致其血液相容性差。
2、材料表面引入抗凝涂层已被证实是一种有效的抗凝策略，提高材料的血液相容性，减少血栓形成导致的如导管狭窄、局部炎症反应等各种并发症。近年来改进材料表面血液相容性的研究工作层出不穷，目前已经商品化的抗凝涂层主要包括肝素涂层、磷酸胆碱涂层，其中，肝素涂层由于肝素具有优异的生物相容性被认为是抑制血栓形成最合适的涂层技术。
3、涂层中固定肝素的方式有静电自组装固定法、光化学固定法、共价键固定法、离子键固定法等，其中，将肝素通过共价键接枝到材料表面获得的涂层具有持久和稳定的抗凝效果。例如，专利cn115990297a公布一种在活化的ptfe(聚四氟乙烯)上涂覆多巴胺和aptms(3-氨丙基三甲氧基硅烷)引入活性氨基，随后固定致密的丙烯酸均聚物，而后将其浸渍于羧基被激活的肝素溶液中孵育，得到肝素涂层，然而该技术所需加工时间长，且热处理温度超95℃而易损伤基材，适用范围小。
4、cn117482305a公开了一种肝素抗凝涂层及其制备方法和应用。对基材进行改性使基材携带巯基；用含双键的羧酸、含双键的酸酐、含双键的环氧化合物或含双键的酰胺化合物对肝素进行改性，使肝素携带双键；用含有改性后的肝素和引发剂的溶液对改性后的基材处理，使改性后的肝素所携带的双键与改性后的基材所携带的巯基在引发剂的作用下进行硫醇-烯点击反应，在改性后的基材表面形成肝素抗凝涂层。上述肝素抗凝涂层的制备方法能够使肝素抗凝涂层在保持生物活性的同时，稳定结合于基材表面。但该方法是先制备涂层溶液，随后通过涂覆方式覆于基材之上，经长时间的紫外光照射固化。
5、由于多数医用材料表面缺乏可接枝肝素的活性基团和较低耐受加工温度的限制，导致现有接枝肝素技术缺乏对医用导管的普适性。
技术实现思路
1、本专利技术针对肝素涂层导管存在的制备温度高，影响肝素活性的问题，提供一种能够在基体表面持久高接枝密度的肝素抗凝涂层的制备方法，该方法对基材的适用范围广，条件温和，具有广泛的市场应用前景。
2、为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
3、一种基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，包括步骤：
4、步骤1，对医用导管等离子体处理活化；
5、步骤2，将活化后导管浸泡在硅烷偶联剂溶液中孵育，热处理后清洗得到表面含活性氨基的导管；
6、步骤3，向肝素钠溶液中加入亚硝酸钠和冰醋酸反应，结束后溶液ph调节至碱性，经透析后冻干得到醛基肝素；
7、步骤4，将步骤2得到的导管浸入含醛基肝素的氯化钠溶液中，接枝反应后向溶液中加入氰基硼氰化钠(nacnbh)水溶液还原反应，产物经冲洗、硼酸盐缓冲液浸泡、冲洗、冷冻干燥得到所述肝素抗凝涂层。
8、本专利技术中等离子体处理在惰性基材表面获得羟基，经热处理将活性氨基通过硅氧键连接到基材表面，最后将带有醛基的氧化肝素通过希夫碱反应接枝在导管表面，以此获得稳定的肝素涂层。此法先在基材表面获得含大量活性氨基的底涂，为肝素的共价接枝提供了足量的位点，再将大量的肝素牢牢固定在医用导管表面，且制备方法温和，无需高温，无需紫外光照。此法制得的肝素涂层的抗凝效果好，涂层表现出持久、稳定的抗凝性能，显著抑制血栓形成，能够显著延长医用导管的实验时间，降低患者的治疗成本和风险。
9、所述等离子体处理采用的气体为氢气、氧气、氮气中的一种或多种，气体流量100-300ml/min，功率150-300w，处理时间2-30min。
10、所述硅烷偶联剂溶液为硅烷偶联剂和三乙胺的乙醇溶液；其中硅烷偶联剂的体积浓度为0.4-1.0％，硅烷偶联剂和三乙胺的体积比为1:0.8-1.2，三乙胺的作用是提供弱碱性环境，催化硅氧反应。
11、所述硅烷偶联剂为γ-氨丙基三乙氧基硅烷(kh550)和/或y-氨丙基三甲氧基硅烷(kh540)，为基材表面提供活性氨基。
12、步骤2中孵育为30-60℃下浸泡0.5-4h；热处理是50-60℃下处理10min-2h。通过将基材在溶液中孵育，使硅烷偶联剂通过硅氧键和其表面进行共价结合；提出液面后在50-60℃加热固化，使得基材表面涂层溶液中硅烷进一步水解聚合，从而在基材表面锚定含氨基的硅烷，以此来获得均匀、大量的活性氨基。
13、步骤2中清洗为置于乙醇中超声5-20min。
14、步骤3中肝素钠溶液中肝素钠质量体积浓度为2-5mg/ml，肝素钠与亚硝酸钠的质量比为50-200：1，肝素钠的质量与冰醋酸的体积比为50-150：1(w/v)。
15、步骤3中反应为室温下反应1-6h，ph调节至6-9。
16、步骤4含醛基肝素的氯化钠溶液中醛基肝素的浓度为3-5％(w/v)，氯化钠的浓度为0.9％-4％(w/v)。在该浓度下，醛基肝素分子链可以舒展开而暴露出其反应位点，有利于其共价接枝到基材表面。
17、氰基硼氰化钠加入质量与醛基肝素的质量比为1:40-80。
18、步骤4中接枝反应为40-70℃反应1-60min；还原反应为40-70℃下反应1-3h。通过基材上活性氨基与醛基肝素上的醛基进行共价反应，生成不稳定的亚胺，进一步被氰基硼氰化钠还原成稳定的氨基，从而实现在基材表面共价接枝上肝素，该反应条件温和，无需高温加热。
19、本专利技术的方法可适用于多种基体材料，所述医用导管包括聚四氟乙烯(ptfe)引导管、热塑性聚氨酯(tpu)鼻饲营养管、tpu球囊导管、医用聚醚酰胺(pebax)导管、聚氯乙烯(pvc)鼻饲营养管等中一种或多种。
20、本专利技术还提供所述的制备方法制得的肝素抗凝涂层。
21、本专利技术还提供所述的肝素抗凝涂层在制备植入式医疗设备中的应用。
22、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
23、(1)本专利技术的肝素抗凝涂层的制备方法条件温和(不超过70℃)，制备工艺简单，可得到具有大量肝素接枝的医用导管表面，且涂层接枝牢固、持久、稳定，能显著抑制血栓形成，能够显著延长医用导管的实验时间，降低患者的治疗成本和风险。
24、(2)本专利技术的肝素抗凝涂层适用于多种基体材料的医用导管，适用范围广，制备方法又易于操作，生产成本低，市场应用前景广泛。
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【技术保护点】
1.一种基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括步骤：
2.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述等离子体处理采用的气体为氢气、氧气、氮气中的一种或多种，气体流量100-300mL/min，功率150-300W，处理时间2-30min。
3.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂溶液为硅烷偶联剂和三乙胺的乙醇溶液；其中硅烷偶联剂的体积浓度为0.4-1.0％，硅烷偶联剂和三乙胺的体积比为1:0.8-1.2；
4.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤2中孵育为30-60℃下浸泡0.5-4h；热处理是50-60℃下处理10min-2h；步骤2中清洗为置于乙醇中超声5-20min。
5.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤3中肝素钠溶液中肝素钠质量体积浓度为2-5mg/mL，肝素钠与亚硝酸钠的质量比为50-200：1，肝素钠的质量与冰醋酸的体积比为50-150：1(w/v)；
6.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤4含醛基肝素的氯化钠溶液中醛基肝素的浓度为3-5％(w/v)，氯化钠的浓度为0.9％-4％(w/v)。
7.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤4中接枝反应为40-70℃反应1-60min；还原反应为40-70℃下反应1-3h。
8.根据权利要求1所述的基于医导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述医用导管包括PTFE导引导管、TPU鼻饲营养管、TPU球囊导管、医用PEBAX导管、PVC鼻饲营养管中一种或多种。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的肝素抗凝涂层。
10.根据权利要求9所述的肝素抗凝涂层在制备植入式医疗设备中的应用。
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【技术特征摘要】
1.一种基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括步骤：
2.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述等离子体处理采用的气体为氢气、氧气、氮气中的一种或多种，气体流量100-300ml/min，功率150-300w，处理时间2-30min。
3.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述硅烷偶联剂溶液为硅烷偶联剂和三乙胺的乙醇溶液；其中硅烷偶联剂的体积浓度为0.4-1.0％，硅烷偶联剂和三乙胺的体积比为1:0.8-1.2；
4.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤2中孵育为30-60℃下浸泡0.5-4h；热处理是50-60℃下处理10min-2h；步骤2中清洗为置于乙醇中超声5-20min。
5.根据权利要求1所述的基于医用导管的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，步骤3中肝素钠溶液中肝素钠质...
【专利技术属性】
技术研发人员：计剑，任科峰，陈朝阳，
申请(专利权)人：浙江大学绍兴研究院，
类型：发明
国别省市：
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