【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及：药物传递系统(drug delivery system：dds)载体、药物、医疗器械、药物添加剂等医疗材料、分离材料；可用作食品、补充剂、食品添加剂等的多糖衍生物；使用了该多糖衍生物的多糖衍生物-药物缀合物；以及它们的利用。
技术介绍
1、透明质酸或海藻酸等多糖类通常显示出优异的水中溶解性、保水性、适度的粘性、粘合性、生物适应性，因此被广泛用作医疗材料、食品添加剂、化妆品或日用品的添加剂、增稠剂。例如，透明质酸(ha)是体内丰富存在的生物降解性和生物适应性的天然高分子，被广泛用作整形外科或眼科领域等的药物、医疗器械、化妆品、隐形眼镜等健康护理产品材料。另外，海藻酸(al)是褐藻等中所含的天然多糖类，具有高生物适应性和通过ca等多价金属离子进行交联等性质，因此被用于止血剂或创伤包覆材料等药物、医疗器械和药物添加剂或食品、补充剂和食品添加剂等。
2、近年来，将这些多糖类有效用作药物传递系统(dds)中的药物载体材料的研究也正在进行。ha特异性地与cd44受体结合，在各种各样的肿瘤细胞表面过度表达，使用其羟基和羧基可容易地进行衍生物化，因此作为药物载体材料受到关注。例如，报道了多个利用了席夫碱的ha药物缀合物(非专利文献1：materials science and engineering:c,2014,36:287-293；非专利文献2：carbohydrate polymers 134(2015)293-299；非专利文献3：carbohydrate polymers 189(2018)273-279；
3、据报道，苯甲醛因其芳族结构而可与各种药物中所含的胺基(氨基)形成稳定的席夫碱(非专利文献5：materials chemistry frontiers,2018,2(10):1765-1778)。非专利文献6(j.biomed.nanotechnol.2017,13,1647-1659)中公开了：利用了在三唑苯甲醛的醛基与柔红霉素的氨基之间形成席夫碱的羧甲基壳聚糖与柔红霉素的缀合物。非专利文献6的缀合物的形成除了需要使药物与叠氮苯甲醛反应，使其与炔烃修饰的羧甲基壳聚糖反应形成三唑环，从而使药物与壳聚糖结合的繁杂的多个反应步骤，还需要预先使药物与叠氮苯甲醛反应以形成缀合物。另外，该反应伴有铜催化剂的利用，在制造方面或安全性方面存在课题。
4、此外，非专利文献7(polymer bulletin 31(1993)145-149)中公开了：在葡聚糖的羟基位置经由酯键导入了苯甲醛的葡聚糖衍生物。这些多糖衍生物使用了中性多糖即葡聚糖作为多糖，因此难以以高修饰率导入疏水性的苯甲醛。而且，所得到的多糖衍生物也缺乏水溶性，在应用方面存在课题。该文献中还公开了：在使表氢二氢卟酚(epihydrochlorin)或环氧基作用而衍生物化的葡聚糖中导入了苯甲醛的衍生物。在这些衍生物中，预期通过在侧链中导入来自表氢二氢卟酚或环氧基的羟基来提高亲水性，但这些衍生物的合成需要多个反应步骤，在工业生产方面或苯甲醛的修饰率方面也存在改良的空间。
5、关于不含席夫碱的透明质酸与药物的缀合物也有多个报道。例如报道了ha蛋白缀合物(非专利文献8：carbohydrate polymers 92(2013)2163-2170)、ha-ifnα2a缀合物(非专利文献9：journal of controlled release 236(2016)79-89)、ha与培美曲塞的缀合物(非专利文献10：european journal of pharmaceutical sciences 138(2019)105008)等。
6、现有技术文献
7、非专利文献
8、非专利文献1：materials science and engineering:c,2014,36:287-293；非专利文献2：carbohydrate polymers 134(2015)293-299；
9、非专利文献3：carbohydrate polymers 189(2018)273-279；
10、非专利文献4：carbohydrate polymers 216(2019)63-71；
11、非专利文献5：materials chemistry frontiers 2(2018)1765-1778；
12、非专利文献6：j.biomed.nanotechnol.13(2017)1647-1659；
13、非专利文献7：polymer bulletin 31(1993)145-149；
14、非专利文献8：carbohydrate polymers 92(2013)2163-2170；
15、非专利文献9：journal of controlled release 236(2016)79-89；
16、非专利文献10：european journal of pharmaceutical sciences 138(2019)105008。
技术实现思路
1、在这种状况下，要求可与药物形成缀合物的新的多糖衍生物。
2、本专利技术例如如下。
3、[1]多糖衍生物，其是在酸性、碱性或两性的多糖中导入了下述式(a)所表示的基团。
4、[化学式1]
5、
6、(式中，r1表示氢原子或c1-4烷基，
7、环p为苯环或吡啶环，上述苯环和吡啶环可被独立地选自卤原子、-cf3、-no2、羧基和-so3h的1个或多个取代基取代，
8、y表示选自-nh-、-c(＝o)-、-s-、-o-、c1-6亚烷基、-(ch2ch2o)n-和它们的任意组合的二价基团，n为1～9的整数，
9、*表示与多糖的连接部。)
10、[2][1]所述的多糖衍生物，其中，上述多糖选自海藻酸、其衍生物或它们的盐，透明质酸、其衍生物或它们的盐，羧甲基纤维素、其衍生物或它们的盐，羧甲基葡聚糖、其衍生物或它们的盐，羧甲基淀粉、其衍生物或它们的盐，肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸乙酰肝素、其衍生物或它们的盐，硫酸软骨素、其衍生物或它们的盐，硫酸皮肤素、其衍生物或它们的盐，壳聚糖、其衍生物或它们的盐，再生氧化纤维素、其衍生物或它们的盐，和果胶酸、其衍生物或它们的盐。...
【技术保护点】
1.多糖衍生物，其是在酸性、碱性或两性的多糖中导入了下述式(A)所表示的基团，
2.多糖衍生物，其是在酸性、碱性或两性的多糖中导入了下述式(A)所表示的基团，其中上述式(A)为下述式(A-2)所表示的基团，
3.权利要求1或2所述的多糖衍生物，其中，上述多糖为壳聚糖、其衍生物或它们的盐。
4.权利要求1或2所述的多糖衍生物，其包含下述式(c16)所表示的构成单元，
5.权利要求1或2所述的多糖衍生物，其中，多糖衍生物中的下述式(A)所表示的基团的修饰率为0.01～1。
6.多糖衍生物-药物缀合物，其是含有伯氨基的药物与权利要求1～5中任一项所述的多糖衍生物的多糖衍生物-药物缀合物，
7.交联结构体，其包含权利要求1～5中任一项所述的多糖衍生物或权利要求6所述的多糖衍生物-药物缀合物，上述多糖衍生物经由交联基进行交联。
8.组合物，其包含权利要求1～5中任一项所述的多糖衍生物、权利要求6所述的多糖衍生物-药物缀合物、或权利要求7所述的交联结构体。
9.组织粘合性材料，其包含权利要求1～5
10.权利要求3所述的多糖衍生物的制造方法，使含有氨基的多糖与具有羧基的化合物反应，形成酰胺键。
...【技术特征摘要】
1.多糖衍生物，其是在酸性、碱性或两性的多糖中导入了下述式(a)所表示的基团，
2.多糖衍生物，其是在酸性、碱性或两性的多糖中导入了下述式(a)所表示的基团，其中上述式(a)为下述式(a-2)所表示的基团，
3.权利要求1或2所述的多糖衍生物，其中，上述多糖为壳聚糖、其衍生物或它们的盐。
4.权利要求1或2所述的多糖衍生物，其包含下述式(c16)所表示的构成单元，
5.权利要求1或2所述的多糖衍生物，其中，多糖衍生物中的下述式(a)所表示的基团的修饰率为0.01～1。
6.多糖衍生物-药物缀合物，其是含有伯氨基的药物与权利要求1～5中...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤大知，太田诚一，戚蟠，A·K·S·钱德尔，伊佐次三津子，
申请(专利权)人：国立大学法人东京大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。