【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种罗沙司他中间体的制备方法，属于医药制备生产。
技术介绍
1、罗沙司他的化学名为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，由美国菲布罗根(fibrogen)研发，是全球首个口服的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可以诱导红细胞生成，治疗肾性贫血。罗沙司他被批准用于ckd透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。
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3、肾性贫血是慢性肾脏病(ckd)患者很常见的一种疾病,无论是透析还是非透析ckd患者,发病率和死亡率都非常高。ckd可发病于任何年龄,但在老年人群中更为常见。ckd患者当前的抗贫血疗法主要是注射红细胞生成刺激剂(esas),但esas存在增加心血管不良反应的风险。罗沙司他(roxadustat)是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-ph)抑制剂,可以为ckd患者提供一种更便捷(口服)、更安全的治疗选择。因此开发出一种生产成本低、产品收率高、产品质量好和环境优化的罗沙司他生产工艺，可以为肾病患者降低就医成本。
4、目前罗沙司他原料药的合成方法报道有以下几种：
5、原研专利wo2004108681a1(国内同组专利cn103145616b等)含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途。原研路线是以3，4-二氰基硝基苯为起始原料，分别进行苯酚醚化反应、氰基水解反应、甘氨酸酰胺化反应、酯化反应、环合反应、溴代反应、水解反应、甲基化反应、羟基保护反应、酯水解反应、甘氨酸缩合反应和脱保护基反应等多步反应，制得罗莎司他
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7、该路线步骤长,收率低,生产成本高，因此不利于大规模商业化生产。
8、另外原研公司在专利wo2014014834a1(国内同组专利cn103435546b等)制备异喹啉化合物的方法。其是对原有合成路线进行了优化和改进。优化后路线以2-溴苯酞为起始原料，经过醚化反应、开环和氯代反应、甘氨酸酯缩合、酯缩合环化、芳香环烷基化、氨基取代、还原烷基化、甘氨酸酰胺酯缩合得到罗沙司他。
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10、该路线有8步化学反应，同样反应步骤太多，导致整体收率降低，生产成本过大，不利于工业化商业生产。
11、cn106478504b(上海勋和医药科技有限公司),制备roxadustat中间体的方法,该路线是以间溴苯乙酮为起始原料，经苯酚醚化反应、盐酸羟胺化和硼氢化钠还原胺化反应、2-羰基丙二酸酯生成席夫碱、最后经环合得到罗沙司他中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯。
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13、该合成路线使用的原料价格较为昂贵，同时环合反应条件较为苛刻，选择性较差，容易产生异构体，因此导致产品收率不高，最终导致产品成本升高，因此不适合放大生产。
14、cn111499572a(安徽省庆云医药股份有限公司)，一种罗沙司他中间体的制备方法，该合成路线需要用3-(4-苯氧基苯基)羰基丙酸酯作为起始物料，经过亚硝酸氨基化反应、钯碳还原羟胺、乙酸酐酰胺化反应，最后通过闭环得到中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯。
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16、该合成路线步骤少，同时起始原料价格便宜，但是工艺中通过亚硝酸氨基化后要通过钯碳加氢反应，操作条件较为苛刻，因此不适合工业化生产。
17、因此如果制备出价格低廉中间体2-乙酰氨基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸乙酯，可以参考以上方法制备出成本低的罗沙司他：
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19、综合以上文献，目前罗沙司他原料药合成路线不多，另外现有路线多数路线比较长导致产品收率降低、生产成本增加导致不适合工业化生产。有的路线选择不当，反应中产生副产物较多，或者有些合成路线生产条件比较苛刻，同样不利于工业化生产。因此，开发出一条反应路线适中、反应条件温和、各步骤产品收率高、质量好，同时绿色环保等罗沙司他原料药的合成工艺路线，有利于罗沙司他商业化，为肾病患者带来质量更好、价格更低廉的产品，也为社会做出贡献。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种罗沙司他中间体的制备方法，来解决上述技术问题。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
3、一种罗沙司他中间体的制备方法，合成路线如下，
4、
5、具体包括以下步骤：
6、(1)、以4-苯氧基苯甲酸为起始物料在非质子溶剂下酰氯化与丙二酸酯反应制备中间体1；
7、(2)、中间体1经过卤代反应生成中间体2，其中r1为卤素原子；
8、(3)中间体2经过氨化反应，制得中间体3盐酸盐，其中氨源可以为液氨、氨的醇溶液、或者氨的水溶液、或者邻苯二甲酰亚胺等或其钠盐钾盐；
9、(4)、中间体3与乙酸酐或乙酰氯反应，得到乙酰胺中间4化合物。
10、本专利技术技术方案的进一步改进为：中间体1制备方法中以4-苯氧基苯甲酸为起始物料，其中，丙二酸酯可以为丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯或丙二酸单乙酯钾盐，或者丙二酸单乙酯钠盐；优选丙二酸单乙酯钾盐。
11、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤1中加入三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾，这些弱碱中的一种，优选三乙胺或二异丙基乙胺；步骤1中加入无水氯化镁作为催化反应试剂。
12、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤2在中间体2制备方法中卤素取代反应原子可以为氯原子、溴原子和碘原子；优选溴原子作为取代原子。
13、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤2中卤代反应时所用溶剂可以为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、dmf、dmso、乙醇、异丙醇、水，这些溶剂。
14、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤3中胺基取代反应中加入可以为液氨、氨气、氨水、邻苯二甲酰亚胺钾，这些烷基胺做为胺源。
15、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤3中胺基取代反应所用溶剂可以为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、dmf、dmso、乙醇、异丙醇、水，这些溶剂。
16、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤4的乙酰胺化反应中乙酰氯、乙酸酐或者乙酸作为乙酰基提供试剂。
17、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤4的乙酰胺化反应所用溶剂可以为非极性或极性有机溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、dmf、dmso，这些溶剂。
18、本专利技术技术方案的进一步改进为：步骤1、步骤2、步骤3和步骤4中各个中间体的制备过程中，还包括反应后淬灭、萃取、重结晶、精制，这些后处理工序。
19、由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术效果有：
20、本专利技术所用原辅料和原料均市售可得，工艺合成方法使用的原辅料均为市场大宗商品，原料廉价易得，本专利技术反应条件温和，收率高，未使用高温、高压等苛刻反应条件，适用于工业化、商业化的生产。本专利技术的方法所生产本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：合成路线如下，
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：中间体1制备方法中以4-苯氧基苯甲酸为起始物料，其中，丙二酸酯可以为丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯或丙二酸单乙酯钾盐，或者丙二酸单乙酯钠盐；优选丙二酸单乙酯钾盐。
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中加入三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾，这些弱碱中的一种，优选三乙胺或二异丙基乙胺；步骤1中加入无水氯化镁作为催化反应试剂。
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤2在中间体2制备方法中卤素取代反应原子可以为氯原子、溴原子和碘原子；优选溴原子作为取代原子。
5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中卤代反应时所用溶剂可以为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、DMF、DMSO、乙醇、异丙醇、水，这些溶剂。
6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中胺基
7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤3中胺基取代反应所用溶剂可以为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、DMSO、乙醇、异丙醇、水，这些溶剂。
8.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤4的乙酰胺化反应中乙酰氯、乙酸酐或者乙酸作为乙酰基提供试剂。
9.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤4的乙酰胺化反应所用溶剂可以为非极性或极性有机溶剂，优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO，这些溶剂。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤1、步骤2、步骤3和步骤4中各个中间体的制备过程中，还包括反应后淬灭、萃取、重结晶、精制，这些后处理工序。
...【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：合成路线如下，
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：中间体1制备方法中以4-苯氧基苯甲酸为起始物料，其中，丙二酸酯可以为丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯或丙二酸单乙酯钾盐，或者丙二酸单乙酯钠盐；优选丙二酸单乙酯钾盐。
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中加入三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾，这些弱碱中的一种，优选三乙胺或二异丙基乙胺；步骤1中加入无水氯化镁作为催化反应试剂。
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤2在中间体2制备方法中卤素取代反应原子可以为氯原子、溴原子和碘原子；优选溴原子作为取代原子。
5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于：步骤2中卤代反应时所用溶剂可以为质子性溶剂或非质子性溶剂，优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、dmf、dmso、乙醇、异丙醇、水，这些溶剂。
6.根...
【专利技术属性】
技术研发人员：李贵云，于祥利，陈庆芝，顾小勇，
申请(专利权)人：石家庄龙泽制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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