【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、前列腺癌是男性第二常见的癌症。2020年，前列腺癌在全世界造成估计375,304人死亡，其为男性第五大癌症死亡原因，并占男性癌症总死亡人数的6.8％(sung 2021)。
2、用雄激素剥夺疗法(adt)(如黄体生成素释放激素(lhrh)类似物或睾丸切除术)治疗前列腺癌通常在初始的时候对控制转移性疾病有效。然而，患者不可避免地从对雄激素具有敏感性发展为去势抵抗性表型，该表型与总死亡率的90％相关(scher 2015)。
3、最近几种新激素药剂(nha)的获批显著改变了患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)的患者的治疗前景，并且nha现在被认为是mcrpc和转移性激素敏感性前列腺癌(mhspc)两种情况下的护理标准(mohler 2019，parker 2020)。
4、醋酸阿比特龙酯和恩杂鲁胺两者与adt的组合均表明无进展生存期(pfs)和总生存期(os)的稳健改善，并在crpc患者中显示出至细胞毒性化疗起始的时间显著延长(beer2014，ryan 2013)。
5、另外，最近的数据已经证明了nha在mhspc患者中的益处。与单独的adt相比，醋酸阿比特龙酯加泼尼松和adt通过进一步延长os并延迟化疗和后续疗法的起始而表现出显著的生存益处(fizazi2019)。相比于安慰剂加adt，恩杂鲁胺加adt显著降低了放射学进展或死亡的风险，并降低了psa进展、新的抗肿瘤疗法的起始、首次有症状的骨骼事件、去势抵抗性和疼痛进展的风险(armstrong2019)>
6、正在进行mhspc患者中的iii期试验以评价达洛鲁胺(darolutamide)与标准adt的组合(aranote，nct04736199)。
7、已证明与单独的醋酸阿比特龙酯相比，向醋酸阿比特龙酯加adt添加奥拉帕尼(parp1/parp2抑制剂)改善了以下两者的放射学无进展生存期(rpfs)：之前接受过多西紫杉醇的患有mcrpc的男性(clarke 2018)以及未接受过先前系统疗法线的那些，不考虑同源重组修复基因突变(hrrm)状态(阿斯利康公司(astrazeneca)新闻稿，2021年9月24日)。
8、据预期，奥拉帕尼(parp1/parp2抑制剂)与恩杂鲁胺的组合使用无法取得成功，因为恩杂鲁胺是强cyp3a4诱导剂(gibbons2015)，而奥拉帕尼是cyp3a4的底物(dirix2016)，因此在多剂量情况下恩杂鲁胺与奥拉帕尼的共同施用将显著减少患者中的奥拉帕尼暴露。
9、虽然转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)和去势抵抗性前列腺癌(crpc)(包括转移性激素敏感性前列腺癌(mhspc)以及转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc))的治疗取得了很大进展，但这些患有此类癌症的患者中的许多患者都带着不可治愈的疾病生活。因此，重要的是继续为患有不可治愈的癌症的患者寻找新的治疗。
技术实现思路
1、在一些实施例中，披露了在有需要的受试者中治疗转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)的方法，该方法包括向该受试者施用第一量的azd5305或其药学上可接受的盐、以及第二量的达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。在该方法中，该第一量和该第二量一起构成治疗有效量。
2、在一些实施例中，披露了azd5305或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分开地、顺序地或同时地施用i)所述azd5305或其药学上可接受的盐，以及ii)达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。
3、在一些实施例中，披露了达洛鲁胺或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分开地、顺序地或同时地施用i)所述达洛鲁胺或其药学上可接受的盐，以及ii)azd5305或其药学上可接受的盐。
4、在一些实施例中，披露了azd5305或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于在治疗转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分开地、顺序地或同时地施用i)所述药物，该药物包含azd5305或其药学上可接受的盐，以及ii)达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。
5、在上面的实施例中，转移性前列腺癌可以是转移性激素敏感性前列腺癌(mhspc)或转移性去势抵抗性前列腺癌(mcrpc)。
6、在一些实施例中，披露了药物产品，该药物产品包含i)azd5305或其药学上可接受的盐，以及ii)达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。
7、在一些实施例中，披露了试剂盒，该试剂盒包含：第一药物组合物，该第一药物组合物包含azd5305或其药学上可接受的盐；第二药物组合物，该第二药物组合物包含达洛鲁胺或其药学上可接受的盐；以及用于组合使用该第一药物组合物和该第二药物组合物的说明书。
8、与目前的单一疗法或组合疗法相比，azd5305与达洛鲁胺的组合可以导致更少的副作用或者更有效。这可能是由于azd5305是选择性parp1抑制剂。“选择性parp1抑制剂”意指对parp1相对于parp家族的其他成员(如parp2、parp3、parp5a和parp6)具有更高选择性的parp酶的抑制剂。在一些实施例中，选择性parp1抑制剂对parp1相对于parp2具有选择性。在一些实施例中，选择性parp1抑制剂对parp1相对于parp2具有大于5:1的选择性。在一些实施例中，选择性parp1抑制剂对parp1相对于parp2具有大于10:1的选择性。在一些实施例中，选择性parp1抑制剂对parp1相对于parp2具有大于100:1的选择性。
9、在一些实施例中，披露了在有需要的受试者中治疗转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)的方法，该方法包括向该受试者施用第一量的选择性parp1抑制剂(如azd5305)或其药学上可接受的盐、以及第二量的达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。在该方法中，该第一量和该第二量一起构成治疗有效量。
10、在一些实施例中，披露了选择性parp1抑制剂(如azd5305)或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)中使用，其中所述治疗包括向所述受试者分开地、顺序地或同时地施用i)所述选择性parp1抑制剂(如azd5305)或其药学上可接受的盐，以及ii)达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。
11、在一些实施例中，披露了达洛鲁胺或其药学上可接受的盐，用于在治疗受试者的转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(hspc)或去势抵抗性前列腺癌(crpc)中使用，其中所述治疗本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗转移性前列腺癌、激素敏感性前列腺癌(HSPC)或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的方法，该方法包括向该受试者施用第一量的AZD5305或其药学上可接受的盐、以及第二量的达洛鲁胺或其药学上可接受的盐，其中该第一量和该第二量一起构成治疗有效量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该转移性前列腺癌是转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)或转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中每日一次施用AZD5305。
4.根据权利要求3所述的方法，其中以每天高达约60mg的剂量施用AZD5305。
5.根据权利要求4所述的方法，其中以每天60mg的剂量施用AZD5305。
6.根据权利要求4所述的方法，其中以每天20mg的剂量施用AZD5305。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中每日两次施用达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中每日两次以600mg的剂量施用达洛鲁胺或其药学上可接受的盐。
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