【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、痛风是由单钠尿酸盐（msu）沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。血清尿酸持续升高超过溶解度阈值，致使尿酸盐晶体沉积于关节和其他软组织中，是痛风的直接诱因。痛风发作常伴有不可预测的疼痛、关节肿胀和发红，以及频繁发作引起的关节损伤。除其本身带来的临床症状外，痛风还常伴有各种严重的并发症，如慢性肾病、腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等[shi c, zhou z, chi x, et al. recent advances in gout drugs[j].european journal of medicinal chemistry, 2023, 245: 114890.]。
2、体内尿酸水平的高低与黄嘌呤氧化酶的活性关系密切。黄嘌呤氧化酶能将黄嘌呤先氧化成次黄嘌呤然后再进一步氧化成尿酸。因此黄嘌呤氧化酶是一个很好的治疗高尿酸的靶点。目前上市的痛风药物中比如别嘌呤醇、非布司他等都属于这一类型。但这些药物都存在较大的毒副作用，比如别嘌呤醇常见的不良反应包括胃肠道不适、过敏反应以及皮疹等[pacher p a l, nivorozhkin a, szabó c. therapeutic effects of xanthineoxidase inhibitors: renaissance half a century after the discovery ofal
3、查尔酮是一种芳香酮，它是植物在长期自然选择过程中产生的次级代谢产物也是许多黄酮类与异黄酮类化合物的前体。其作为类黄酮化合物具有几乎无毒副作用的特点且广泛存在于药用植物中[rozmer z, perjési p. naturally occurring chalcones andtheir biological activities[j]. phytochemistry reviews, 2016, 15: 87-120.]。查尔酮类化合物具有广谱的药理活性，如抗肿瘤、抗病毒、抑菌、抗疟、杀寄生虫、抗炎、抗氧化、修复溃疡、免疫调节、降血糖、降尿酸等生物活性[elkanzi n a a, hrichi h,alolayan r a, et al. synthesis of chalcones derivatives and their biologicalactivities: a review[j]. acs omega, 2022, 7(32): 27769-27786.]。查尔酮类化合物是国内外天然药物开发利用研究的热点之一。特别是近十多年来其对于抑制黄嘌呤氧化酶活性方面的研究越来越受到重视。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术的不足，提供一种适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物及其制备方法和应用。本专利技术所述的查尔酮类化合物具有优越的黄嘌呤氧化酶抑制活力，其抑制效果优于别嘌呤醇等常见的高尿酸血症治疗药物。
2、第一方面，本专利技术提供具有适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物，采用如下的技术方案：
3、适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物，其结构通式如下：
4、；
5、其中，r1为氢、羟基或卤素；
6、r2为羟基或氢；
7、r3为羟基或氢；
8、r4为羟基或氢；
9、r5为羟基或氢；
10、r6为甲氧基、羟基、卤素、甲基或氢；
11、r7为甲氧基、羟基或氢；
12、r8为甲氧基、羟基、氰基或氢；
13、r9为羟基或氢；
14、r10为甲氧基、羟基或氢。
15、进一步地，本专利技术的通式化合物优选为如下具体化合物：
16、
17、第二方面，本专利技术提供适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物的合成方法，采用如下技术方案：
18、适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
19、步骤1）在茄形瓶中依次加入含不同取代基或保护基的苯乙酮衍生物、含不同取代基或保护基的苯甲醛衍生物、95%乙醇和50%氢氧化钾（或氢氧化钠、氢氧化锂等无机强碱），在室温条件下搅拌反应1-6小时发生克莱森-施密特缩合反应。tlc监测反应完全后，加入适量乙酸乙酯萃取。然后依次使用水、饱和食盐水洗乙酸乙酯有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，硅胶柱层析分离，即得带保护基且母核为1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮的查尔酮。
20、步骤2）分别称取适量步骤1）所得固体或者油状化合物溶于95%乙醇（或异丙醇，正丁醇，叔丁醇，二氯甲烷等其他溶剂）中，加入适量10%稀hcl（或稀h2so4，对甲苯磺酸三氟乙酸等其他的酸），在加热条件下反应。lcms监测反应结束后，先将反应体系温度降至室温，然后加适量水稀释反应体系乙酸乙酯萃取。再依次使用水、饱和食盐水洗乙酸乙酯有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，硅胶柱层析分离，即得查尔酮目标化合物。
21、第三方面，本专利技术提供适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物在制备防治高尿酸血症或痛风药物中的应用。
22、本专利技术的有益效果是：
23、1）本专利技术首次创造性的设计并合成出一类结构新颖的查尔酮类化合物，其在本领域和现有文献中尚未见报道。
24、2）本专利技术通过1h-nmr和13c-nmr等表征手段确定了上述查尔酮类化合物的结构，上述陈述方法合成得到的目标分子即为查尔酮类化合物。
25、3）本专利技术中的查尔酮类化合物的制备具有起始原料廉价易得、反应条件温和且收率较高、后处理及纯化操作简单等优点，有利于规模化工业生产。
26、4）本专利技术设计并合成的查尔酮类化合物大多数均具有很好的黄嘌呤氧化酶抑制效果。以ic50值评价对于黄嘌呤氧化酶的抑制活性，相对于现有技术中别嘌呤醇的12.3±0.2μmol/l，本专利技术中的查尔酮类化合物的ic50值最低达到了0.047±0.002μmol/l。
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1.适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物，其特征在于，结构通式如下：
2.如权利要求1所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物，其特征在于：所述查尔酮类化合物为：(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮，其结构式为：
3.如权利要求1或2中所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于：
4.如权利要求1或2中所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物在制备防治高尿酸血症或痛风药物中的应用。
5.如权利要求4所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物在制备防治高尿酸血症或痛风药物中的应用，其特征在于：所述查尔酮类化合物对于黄嘌呤氧化酶的IC50值为0.047±0.002μmol/L至2.34±0.11μmol/L。
6.如权利要求1或2中所述的查尔酮类化合物在黄嘌呤氧化酶相关疾病中的应用，包括但不限于和黄嘌呤氧化酶过表达相关的疾病如脂质过氧化、免疫失调、风湿性关节炎、心力衰竭等。
【技术特征摘要】
1.适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物，其特征在于，结构通式如下：
2.如权利要求1所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物，其特征在于：所述查尔酮类化合物为：(e)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-(3-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮，其结构式为：
3.如权利要求1或2中所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于：
4.如权利要求1或2中所述的适用于高尿酸血症的查尔酮类化合物在制备防治高...
【专利技术属性】
技术研发人员：董先智，杨鸿，陈澳，刘雨婷，张文昕，
申请(专利权)人：中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：
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