【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、c-kit(亦称为kit、cd117及干细胞因子受体)为一种145kda跨膜酪氨酸激酶蛋白，其作为iii型受体其作用。位于染色体4q11-21上的c-kit原致癌基因编码c-kit受体，其配体为干细胞因子(scf)、steel因子、kit配体及肥大细胞生长因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体scf的结合导致c-kit的自磷酸化和其与底物(诸如磷脂酸肌醇3-激酶(pi3k))的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程(诸如增殖、存活、分化、细胞凋亡、连接、侵袭及迁移)的信号。c-kit缺陷为斑状白化症的起因，所述斑状白化症为一种色素沉着的体染色体显性遗传发生异常，其特征为缺少黑色素细胞的白色皮肤与头发的先天性斑块。在大部分胃肠道间质瘤(gist)及肥胖细胞增多症中发现c-kit基因的功能获得性突变及组成性磷酸化c-kit的表现。进一步地，几乎所有的性腺精原细胞瘤/恶性胚细胞瘤皆展现c-kit膜染色，且一些报告已阐释一些细胞瘤(10-25％)具有c-kit基因突变。c-kit缺陷也与睾丸肿瘤(包括生殖细胞肿瘤(gct)及睾丸生殖细胞肿瘤(tgct))有关。c-kit突变亦与一些的皮肤或肢端黑色素瘤有关。
2、pdgfrα激酶的致癌性基因组改变或pdgfrα激酶的过度表现已显示是人类癌症的原因。pdgfrα激酶的错义突变已显示是一些gist的原因。pdgfrα突变在大约8-10％的gist中是致癌驱动因素。显性pdgfrα突变为外显子18d842v，
3、这样的用途广泛的c-kit抑制剂及其制剂在治疗难治疗的gist患者与罹患其他病症的患者时将有很高的治疗价值。有对患者提供显著稳定产品的口服制剂的需求。pdgfrα基因的突变、缺失、重组及扩增与许多实体与血液癌症相关联。鉴于pdgrfα基因的复杂功能及pdgfrα抑制剂在治疗多种实体与血液癌症中的潜在效用，需要具有良好治疗特性的抑制剂的口服制剂。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文的一部分提供的是包含具有药物制剂要考虑的纯度及安全性的式(i)化合物的组合物。如本文所述的式(i)化合物系具有以下结构：
2、
3、
4、本文的一部分提供的是包含式(i)化合物的药物组合物：
5、
6、及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物包含一或多种苯胺类物质，其每一者的量为等于或小于3.0重量％的量，基于式(i)化合物的重量。
7、本文的一部分提供的是包含式(i)化合物的药物组合物：
8、
9、及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物包含一或多种苯胺类物质以及由式(iii)表示的化合物：
10、
11、每一种的量为等于或小于3.0重量％的量，基于式(i)化合物的重量。
12、在一些实施方案中，本文提供的是包含式(i)化合物以及聚合物的固体分散体，其中该药物组合物包含一或多种苯胺，其每一种的量为等于或小于3.0重量％的量，基于式(i)化合物的重量。
13、在一些实施方案中，本文提供的是包含式(i)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物具有小于3％w/w的以下各项：3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲氨基)-1,6-萘啶-2(1h)-酮(式(ii)化合物)、苯胺及二苯基脲。
14、在一些实施方案中，本文提供的是包含式(i)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物具有小于3％w/w的以下各项：3-(5-氨基-2-溴-4-氟苯基)-1-乙基-7-(甲氨基)-1,6-萘啶-2(1h)-酮(式(ii)化合物)、由式(iii)表示的化合物：
15、
16、苯胺及二苯基脲。
17、在一实施方案中，本文描述一种由式(i)表示的基本上纯化的化合物，其具有小于约3.0重量％的选自下组的杂质：式(ii)化合物、苯胺及其组合物。在一些实施方案中，该化合物包含小于0.5重量％的杂质。
18、在一实施方案中，本文描述一种由式(i)表示的基本上纯化的化合物，其具有小于约3.0重量％的选自下组的杂质：式(ii)化合物、式(iii)化合物及其组合物。在一些实施方案中，该化合物包含小于0.5重量％的杂质。
19、在一实施方案中，本文描述一种由式(i)化合物表示的高纯度化合物，其具有小于约3.0％的苯胺类物质杂质。在一些实施方案中，所述化合物包含小于约0.5％的一种或多种苯胺类物质中的每一种。
20、在另一实施方案中，本文提供的是一种由式(i)化合物表示的高纯度化合物，其具有小于约0.05％的二苯基脲杂质。
21、在一个实施方案中，本文描述的是一种药物组合物，其包含式(i)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物具有小于约0.05％的二苯基脲。
22、在一个实施方案中，本文描述的是一种药物组合物，其包含式(i)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中该药物组合物具有小于约0.05％的通过hplc检测的二苯基脲.
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：
2.如权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
3.如权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
4.如权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于1重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
5.一种药物组合物，其包含：
6.如权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
7.如权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
8.如权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于1重量％的量存在，基于所述组合物中存在的
9.一种药物组合物，其包含：
10.如权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
11.如权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
12.如权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于1重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(I)化合物的总重量。
13.一种药物组合物，其包含：
14.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
15.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
16.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
17.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
18.一种药物组合物，其包含：
19.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
20.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
21.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
22.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
23.一种药物组合物，其包含：
24.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
25.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
26.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
27.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
28.一种药物组合物，其包含：
29.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(II)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
30.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(II)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
31.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(II)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
32.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(II)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
33.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(II)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
34.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(II)表示的化合...
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含：
2.如权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
3.如权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
4.如权利要求1的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于1重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
5.一种药物组合物，其包含：
6.如权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
7.如权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
8.如权利要求5的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于1重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
9.一种药物组合物，其包含：
10.如权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于5重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
11.如权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于3重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
12.如权利要求9的药物组合物，其中所述一种或多种苯胺类物质中的每一种以等于或小于1重量％的量存在，基于所述组合物中存在的式(i)化合物的总重量。
13.一种药物组合物，其包含：
14.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
15.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
16.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
17.如权利要求13的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
18.一种药物组合物，其包含：
19.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
20.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
21.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
22.如权利要求18的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
23.一种药物组合物，其包含：
24.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
25.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
26.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
27.如权利要求23的药物组合物，其中所述苯胺以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
28.一种药物组合物，其包含：
29.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
30.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
31.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
32.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
33.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
34.如权利要求28的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以0.1重量％～0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
35.一种药物组合物，其包含：
36.如权利要求35的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
37.如权利要求35的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于3重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
38.如权利要求35的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于2重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
39.如权利要求35的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于1重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
40.如权利要求35的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以等于或小于0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
41.如权利要求35的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在所述药物组合物中以0.1重量％～0.5重量％的量存在，基于所述药物组合物的总重量。
42.一种药物组合物，其包含：
43.如权利要求42的药物组合物，其中所述式(ii)表示的化合物在...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·D·考夫曼，S·博恩，C·布鲁姆，F·乔丹，
申请(专利权)人：德西费拉制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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