【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术总体涉及药物科学领域。更具体地，本专利技术涉及可用作钾通道阻滞剂的药物的化合物和组合物。
技术介绍
0、背景
1、瞬时受体电位通道(trp通道)是一个电压门控离子通道家族，其主要位于哺乳动物细胞的质膜上。约有30个结构相关的trp通道，其被细分为若干组：trpa、trpc、trpm、trpml、trpn、trpp和trpv。瞬时受体电位锚蛋白1(trpa1)作为trpa亚家族的成员，是一种具有阳离子选择性、钙可渗透性的离子通道(montell,c.,2005,sci.stke,272:re3)。
2、trpa通道的结构特征为存在多个n端锚蛋白重复序列，从而形成大的细胞内结构域(montell,c.,2005,sci.stke,272:re3)。人类trpa1具有约14个n端锚蛋白重复序列。trpa1蛋白质是同源四聚体。每个亚基具有六个跨膜螺旋，以形成中心孔，其被电压传感器类结构域包围。trpa1蛋白还含有c端延伸(terrett,j.a.等人,2021,j.med.chem.7:3843-3869)。
3、trpa1在初级感觉神经元的质膜中高度表达，在那里它充当外源性和内源性刺激的多模态传感器。这些感觉神经元位于背根和结状神经节，并与皮肤、肺、小肠、结肠、胰腺、骨骼肌、心脏、大脑、膀胱和几种免疫细胞相连，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞、巨噬细胞、以及t淋巴细胞和b淋巴细胞(naert,r.等人,2021,int.j.mol.sci.11460:1-17
4、trpa1由一系列引起疼痛和炎症的内源性和外源性刺激激活。具体来说，trpa1可以被外部刺激物激活，例如烯丙基异硫氰酸酯(aitc)和蒜素。trpa1还可以被肉桂醛激活，肉桂醛充当激动剂以通过共价修饰n端锚蛋白重复序列中的半胱氨酸残基来激活通道(terrett,j.a.等人,2021,j.med.chem.64,7,3843–3869)。trpa1还可以被有害刺激激活，包括寒冷的温度和辛辣的天然化合物如芥末、肉桂和大蒜。
5、trpa1敲除(ko)小鼠模型表明离子通道参与了疼痛信号传导。trpa1活性在患者的多种疾病中发挥作用。人类功能获得性的trpa1突变与家族性发作性疼痛综合征(feps)有关(kremeyer,b.等人,2010,neuron 66,5,671-680)。trpa1和feps之间的人类基因联系的发现表明trpa1在人类疼痛中发挥着重要作用。已知携带trpa1单个功能获得性突变的患者会经历因禁食、寒冷和疲劳引发的使人衰弱的上身疼痛。已知有几种麻醉剂是trpa1激动剂，包括异氟烷(matta,j.a.等人,2008,pnas105,25,8784-8789),这为使用trpa1抑制剂缓解术后疼痛提供了理论依据。
6、trpa1激活与慢性呼吸系统疾病(包括哮喘和咳嗽)的发展有关(caceres,a.i.等人,2009,proc.natl.acad.sci.106,22,9099-104；reese,r.m.等人,2020,scientificreports 10,979,1-11)。哮喘中的气道高反应性、支气管收缩和气道炎症似乎是由气道平滑肌细胞中表达的trpa1活性引起的，而通过trpa1拮抗剂可以缓解感觉神经系统和临床症状(balestrini,a.等人,2021,j.exp.med.218,4,e20201637,1-23；van den berg,m.p.m.等人,2021,respir.res.22,48,1-15；terrett,j.a.等人,2021,j.med.chem.64,7,3843–3869)。咳嗽可能与哮喘、慢性肺阻塞性疾病(copd)和特发性肺纤维化(ipf)有关。咳嗽也可能是病毒感染后咳嗽或慢性特发性咳嗽以及敏感患者的咳嗽(song,w.-j.和chang,y.-s.,2015,clin.transl.allergy 5,24,1-10；grace,m.s.和belvisi,m.g.,2011,pulm.pharmacol.ther.24,3,286-288),然而，trpa在ipf中的保护作用也已被报道(virk,h.s.等人,2021,brjpharmacol.178,2948–2962)。trpa1拮抗剂可以抑制由咳嗽触发因素(如香烟烟雾提取物(cse)氧化应激、炎症介质释放和下调的抗氧化基因表达)引发的钙信号传导(lin,y.-j.等人,2015,j.appl.physiol.118,273–281；wang,z.等人,2019,front.pharmacol.10,1253,1-11)。
7、trpa1与皮炎和瘙痒有关。trpa1拮抗剂对特应性皮炎(wilson,s.r.等人,2013,j.neurosci.33,22,9283–9294)、接触性皮炎(liu,b.等人,2013,faseb j.27,9,3549-3563)、银屑病相关瘙痒(wilson,s.r.等人,2013j.neurosci.33,22,9283–9294)和il-31依赖性瘙痒(cevikbas,f.等人,2014,j.allergy clin.immunol.133,2,448–460)有效。还报告了trpa1特异性抑制对缓解aitc引起的瘙痒的直接临床支持(balestrini,a.等人,2021,j.exp.med.218,4,e20201637,1-23)。此外，trpa1拮抗剂在偏头痛相关异常性疼痛的行为模型中有效(edelmayer,r.m.等人,2012,pain 2012,153,9,1949-1958)。
8、炎症介质导致trpa1表达增加并随后造成神经损伤，表明trpa1活性在炎症中发挥着作用。例如，trpa1是炎症疼痛模型中观察到的超敏反应所需的(bautista,d.m.等人2013,annu.rev.physiol.75,181–200；julius,d.2013,annu.rev.celldev.biol.29,355-384)。糖尿病疾病模型表明trpa1在与这种代谢紊乱相关的炎症性疼痛中发挥作用。trpa1还可在癌症和其它炎症疾病的发病机制中发挥作用。研究进一步表明，trpa1与神经源性炎症引起的偏头痛有关(edelmayer,r.m.等人,2012,pain 153,9,1949-1958)。这可能是由于通过鼻腔应用trpa1激活剂激活了三叉神经tg神经元。
9、trpa1还在关节炎和骨关节炎疼痛中发挥作用(horvath,a.等人,2016,arthritisres.ther.18,6,本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物，或其可药用的盐，或其互变异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为环烷基、卤代环烷基、-C1-4烷基-ORa或CN。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为H、D、烷基、卤素、ORa或氟化烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为H、D、CH3、CH2CH3、OH、F、Cl或Br。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6每次出现时独立地为环烷基、卤代环烷基、-C1-4烷基-ORa或CN。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R6每次出现时独立地为H、D、烷基、卤素、ORa或氟化烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R6每次出现时独立地为H、D、CH3、CH2CH3、OH、F、Cl或Br。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中L1选自–CH2–CH2–、–CH(CH3)–CH2–、–CH2–C(CH3)2–、–
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia的结构：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R7为环烷基、卤代环烷基或-C1-4烷基-ORa。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R7为H、D、烷基或氟化烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R7是H、D、CH3或CH2CH3。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R8为环烷基、卤代环烷基或-C1-4烷基-ORa。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R8为H、D、烷基或氟化烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R8为H、CH3或CH2CH3。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中L2选自–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或–CH(CH2CH3)。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中为苯基，其任选被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、ORa、SRa、NRaRb、-C1-4烷基-SRa或-C1-4烷基-ORa。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic的结构：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R11、R12、R14和R15为H；且R13为H、D、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、CN、CF3、ORa、SRa、NRaRb或-C1-4烷基-ORa。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R13是CH3、CH2CH3、OH、F、Cl、Br、OCH3、CH2OCH3、CF3、CN、C≡CH或
22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中选自
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中为5-或6-元杂芳基，其任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自H、卤素、烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、CN、ORa、SRa、NRaRb或-C1-4烷基-ORa。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中选自
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R1为环烷基、卤代烷基或卤代环烷基。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R1为H、D、卤素、烷基、氘代烷基、CN、CF3、ORa、SRa或NRaRb。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R1选自H、D、CH3、CD3、CH2CH3、OH、F、Cl、Br、OCH3、CF3、CN、NH2、NHCH3、N(CH3)2或
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中R2为H、D、卤素、CN、CF3、ORa、SRa、NRaRb、(C＝O)NRaRb、NRb(C＝O)Ra、(C＝O)Ra、(C＝O)ORa、-C1-4烷基-ORa、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-SRa、-C1-4烷基-NRaRb、-C1-4烷基-COORa、-C1-4烷基-CONRaRb、-C1-4烷基-NRaCORb、O-C1-4烷基-Ra或NRa-C1-4烷基-Rb。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i化合物，或其可药用的盐，或其互变异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中r5每次出现时独立地为环烷基、卤代环烷基、-c1-4烷基-ora或cn。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中r5每次出现时独立地为h、d、烷基、卤素、ora或氟化烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中r5每次出现时独立地为h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl或br。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r6每次出现时独立地为环烷基、卤代环烷基、-c1-4烷基-ora或cn。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r6每次出现时独立地为h、d、烷基、卤素、ora或氟化烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中r6每次出现时独立地为h、d、ch3、ch2ch3、oh、f、cl或br。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中l1选自–ch2–ch2–、–ch(ch3)–ch2–、–ch2–c(ch3)2–、–ch(oh)–ch2–、–ch2–ch(oh)–、–ch(nh2)–ch2–、–ch2–ch(nh2)–、
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ia的结构：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r7为环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中r7为h、d、烷基或氟化烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中r7是h、d、ch3或ch2ch3。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r8为环烷基、卤代环烷基或-c1-4烷基-ora。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中r8为h、d、烷基或氟化烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中r8为h、ch3或ch2ch3。
17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中l2选自–ch2–、–ch(ch3)–、–c(ch3)2–或–ch(ch2ch3)。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中为苯基，其任选被1-5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb、-c1-4烷基-sra或-c1-4烷基-ora。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ic的结构：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中r11、r12、r14和r15为h；且r13为h、d、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、cn、cf3、ora、sra、nrarb或-c1-4烷基-ora。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中r13是ch3、ch2ch3、oh、f、cl、br、och3、ch2och3、cf3、cn、c≡ch或
22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中选自
23.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中为5-或6-元杂芳基，其任选地被1-4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自h、卤素、烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、cn、ora、sra、nrarb或-c1-4烷基-ora。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中选自
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中r1为环烷基、卤代烷基或卤代环烷基。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中r1为h、d、卤素、烷基、氘代烷基、cn、cf3、ora、sra或nrarb。
27.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中r1选自h、d、ch3、cd3、ch2ch3、oh、f、cl、br、och3、cf3、cn、nh2、nhch3、n(ch3)2或
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r2为h、d、卤素、cn、cf3、ora、sra、nrarb、(c＝o)nrarb、nrb(c＝o)ra、(c＝o)ra、(c＝o)ora、-c1-4烷基-ora、-c1-4烷基-cn、-c1-4烷基-sra、-c1-4烷基-nrarb、-c1-4烷基-coora、-c1-4烷基-conrarb、-c1-4烷基-nracorb、o-c1-4烷基-ra或nra-c1-4烷基-rb。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r2为饱和杂环、部分饱和杂环或杂芳基，各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、cn、orx、-(ch2)1-2orx、-c1-4烷基-cn、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx或氧代(如果价数允许)。
30.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r2为烷基、烯基或炔基，各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、cn、orx、-(ch2)1-2orx、-c1-4烷基-cn、n(rx)2、-(ch2)1-2n(rx)2、(c＝o)rx、(c＝o)n(rx)2、nrx(c＝o)rx或氧代(如果价数允许)。
31.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中r2为环烷基、芳基、...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·佐达内托，M·O·詹森，V·乔吉尼，R·J·斯诺，
申请(专利权)人：D·E·萧尔研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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