硫代苯并咪唑衍生物制备方法及用于其的新型中间体技术

技术编号：43373126 阅读：4 留言：0更新日期：2024-11-19 17:53

本发明专利技术涉及硫代苯并咪唑衍生物的制备方法及用于其的新型中间体，其使用包括O‑乙基二硫代碳酸钾(Potassium O‑ethyl carbonodithioate)的中间体或包括3‑巯基丙酸甲酯(methyl 3‑mercaptopropanoate)的中间体来有效地合成具有抗癌活性的硫代苯并咪唑衍生物。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及硫代苯并咪唑衍生物制备方法及用于其的新型中间体。

技术介绍

1、三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer(tnbc)，er-,pr-,her2-)患者占所有乳腺癌患者的10％至15％，因缺乏激素受体(er(雌激素受体)、pr(孕激素受体))以及her2蛋白，无法从激素疗法或her2靶向疗法中获益。目前三阴性乳腺癌的标准治疗完全依赖于一般的细胞毒性抗癌药物(紫杉烷(taxene)类或蒽环(anthracycline)类)。由于没有明确的靶向治疗药物，与乳腺癌相比，其他亚型的治疗策略十分单一。更为严重的是，多数患者在手术或化疗后2至3年内出现复发，还容易诱发肺、肝、脑、骨等其他脏器转移，降低患者生存率。

2、iii期(stage-iii)患者5年生存率(5-years overall survival)不到55％，已经出现癌症转移患者(advanced-stage)的5年生存率不到30％，这处于非常低的水平。该疾病是大多数患者在几年内死亡的非常严重的疾病。

3、微管(microtubule)是细胞骨架的主要成分，是由基于α亚基和β亚基的微管蛋白(tubulin)异源多聚体组成。微管可实现许多细胞功能，例如细胞内运输、维持极性、传递细胞内信号、细胞迁移与增殖等。在有丝分裂期会形成纺锤丝，使得染色体排列在细胞中心后向两极分离。如果纺锤丝不能正常发挥作用，就可以抑制细胞分裂从而导致细胞凋亡(apoptosis)，因此其作为抗癌药物的靶点而受到关注。

4、靶向

5、另一方面，市面上的驱虫药中含有作为微管蛋白聚合抑制剂(tubulinpolymerization inhibitor)的氟苯达唑(flubendazole)和阿苯达唑(albendazole)，并发现其可以通过细胞周期阻滞(cell cycle arrest)诱导细胞死亡，并对生长缓慢的癌细胞也具有凋亡作用，因此作为一种癌症治疗药物受到关注。但由于其在水中的溶解度低，难以在体内吸收，大量食用时会出现肝酶升高等副作用，因此需要开发一种新结构的衍生物。

6、因此，本专利技术人证实新型硫代苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐可以作为微管蛋白聚合抑制剂来实现癌细胞的细胞周期阻滞(cell cycle arrest)，从而诱导细胞凋亡(apoptosis)，开发出了用于制备该衍生物的衍生物及其制备方法，由此完成了本专利技术。

技术实现思路

1、要解决的技术问题

2、本专利技术的目的在于提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法及用于其的中间体。

3、另外，本专利技术的另一目的在于提供一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法。

4、然而，本专利技术要解决的技术问题并不局限于上述问题，未提及的其他问题将通过下面的说明由本领域技术人员明确理解。

5、解决问题的技术方法

6、为解决上述问题，本专利技术提供一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式1]表示，

7、包括以下步骤：

8、步骤1，将o-乙基二硫代碳酸钾(potassium o-ethyl carbonodithioate)添加到[化学式2]表示的化合物中来制备[化学式3]表示的化合物；

9、步骤2，将5-氯-2-硝基苯胺(5-chloro-2-nitroaniline)添加到所述制备的[化学式3]表示的化合物中来制备[化学式4]表示的化合物；以及

10、步骤3，将1,3-双(甲氧基羰基)-2-甲基-2-硫代异脲(1,3-bis(methoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoeura)添加到所述制备的[化学式4]表示的化合物中来制备[化学式1]表示的化合物，

11、[化学式1]

12、

13、[化学式2]

14、

15、[化学式3]

16、

17、[化学式4]

18、

19、在本专利技术的一实现例中，所述化学式1至4中，a为c3-c10环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，r为选自由氢、卤素、c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的群组的至少任一种，但实施方式并不受限于此。所述环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基未被取代，或被选自由c1-c10链烷基、烷基磺酰基和羰基组成的群组的至少任一种取代，所述羰基可以被c1-c10链状或环状烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代，但实施方式并不受限于此。

20、在本专利技术的一实现例中，所述a为选自由苯基(phenyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基(pyridinyl)和嘧啶基(pyrimidinyl)组成的群组中的至少任一种，所述r为选自由哌嗪基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吗啉基(morpholinyl)、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基(imidazolyl)、三唑基(triazolyl)以及组成的群组中的至少任一种，但实施方式并不受限于此。所述哌嗪基(piperazinyl)或哌啶基(piperidinyl)未被取代，或被选自由甲基、乙基、丙基、甲砜以及组成的群组中的至少任一种取代，但实施方式并不受限于此。

21、在本专利技术的另一实现例中，所述[化学式1]表示的化合物为选自由下列[化学式1-1]至[化学式1-7]组成的群组中的任一种：

22、[化学式1-1]

23、

24、[化学式1-2]

25、

26、[化学式1-3]

27、

28、[化学式1-4]

29、

30、[化学式1-5]

31、

32、[化学式1-6]

33、以及

34、[化学式1-7]

35、

36、在本专利技术的另一实现例中，所述[化学式2]表示的化合物为选自由下列[化学式2-1]至[化学式2-7]组成的群组中的任一种：

37、[化学式2-1]

38、

39、[化学式2-2]

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【技术保护点】

1.一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式1]表示，其特征在于，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述[化学式2]表示的化合物为选自由下列[化学式2-1]至[化学式2-7]组成的群组中的任一种：

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，

12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，

13.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，

14.一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，

16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，

17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，

18.一种硫代苯并咪唑衍生物的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式6]表示，其特征在于，

19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

21.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

22.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

23.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

24.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

25.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

26.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

27.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，

28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，

29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，

30.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，

31.一种[化学式8]表示的化合物，其特征在于，

32.根据权利要求31所述的化合物，其特征在于，

33.一种硫代苯并咪唑衍生物的药学上可接受的盐的制备方法，其中，所述硫代苯并咪唑衍生物由下列[化学式6]表示，其特征在于，

34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，

35.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，

36.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】