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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及axl/mer受体酪氨酸激酶和csf1r(集落刺激因子1受体)的抑制剂的新形式,特别是n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的新形式。
技术介绍
1、axl/mer受体酪氨酸激酶(axl/mer rtk)是tam(酪氨酸、axl、mer)受体酪氨酸激酶的一员。这类tam受体酪氨酸激酶的特征在于其胞外域由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白3型样结构域组成。axl/mer通路的激活通过同源蛋白配体,即分别由生长停滞特异性蛋白6(gas6)和蛋白s(pros1)实现。
2、多种此类tam受体酪氨酸激酶的抑制剂已经被描述了,例如myers et al.,2019,mol.cancer,18,94;https://doi.org/10.1186/s12943-019-1022-2。
3、众所周知,csf1r能够调节髓系祖细胞向异质性单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dc)和骨吸收破骨细胞的分化。此外,活化的csf1r促进已分化的巨噬细胞的存活、增殖、分化和趋化(geissmann f et al.,science.2010feb 5;327(5966):656-61)。
4、基于csf1r在免疫细胞中的作用,靶向csf1r或其配体的各种免疫疗法和癌症治疗方法正在开发中,目前正处于临床阶段。
5、wo2019/229251中已经描述了多种此类抑制剂,包括化合物n-(5-((6,7-二
6、该领域中仍然存在对axl/mer受体酪氨酸激酶和csf1r的改进的合适抑制剂的持续需求,这些抑制剂应具有高生物利用度、良好的溶解性和良好的稳定性。
技术实现思路
1、这些目标通过化合物n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐得以实现,
2、其具有以下化学式
3、
4、并且在通过cu-kα射线(cu-kα)辐射获得的x射线粉末衍射(xrpd)谱图中具有来自第一组峰中的至少一个或多个峰,所述第一组峰为:
5、8.2°2θ、9.9°2θ、11.4°2θ、15.2°2θ、15.4°2θ、19.9°2θ、21.4°2θ、21.7°2θ、22.9°2θ、23.3°2θ、25.5°2θ、25.7°2θ、25.9°2θ、28.2°2θ和28.7°2θ,±0.2°2θ;
6、其中,优选地,所述化合物具有来自所述第一组峰中的至少两个峰、至少三个峰、至少四个峰、至少五个峰、至少六个峰或更多峰,该化合物在本文中也被称为(n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式a”)。
7、在一个实施方式中,所述化合物在通过cu-k kα射线(cu-kα)辐射获得的x射线粉末衍射(xrpd)谱图中具有来自第二组峰中的至少两个峰,所述第二组峰为:
8、3.8°2θ、7.6°2θ、10.7°2θ、12.9°2θ、16.5°2θ、17.2°2θ、24.6°2θ、24.8°2θ、29.5°2θ、29.9°2θ和31.1°2θ,±0.2°2θ;
9、其中,优选地,所述化合物具有来自所述第二组峰中的至少三个峰或至少四个峰,该化合物在本文中也被称为(n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式a”)。
10、在一个实施方式中,所述化合物具有来自所述第一组峰和/或所述第二组峰中的所有峰,该化合物在本文中也被称为(n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式a”)。
11、在一个实施方式中,所述化合物具有通过cu-kα射线(cu-kα)辐射获得的x射线粉末衍射(xrpd)谱图,如下所示:
12、
13、该化合物在本文中也被称为(n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式a”)。
14、在一个实施方式中,所述化合物具有显示在115℃至150℃的范围内、优选在135℃至148℃的范围内、更优选在135℃至146℃的范围内、甚至更优选在140℃至146℃的范围内、甚至更优选在144℃至146℃的范围内、甚至更优选在约145℃处、最优选在约145.8℃处的差示扫描量热法(dsc)热图。
15、在一个实施方式中,所述化合物具有如下所示的差示扫描量热法(dsc)热图:
16、
17、在一个实施方式中,所述化合物通过包括以下步骤的方法生产:
18、-以任意顺序提供规定量的n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺游离碱和规定量的盐酸,使得所述游离碱和所述盐酸按1:1的化学计量比提供;
19、-将所述游离碱溶解在适当的溶剂或溶剂混合物中,所述溶剂或溶剂混合物为选自甲醇、乙醇、四氢呋喃(thf)、丙酮、水,以及水与甲醇、乙醇、四氢呋喃(thf)和丙酮中任意的混合物;并可选择性地加入1-5倍反应体积的水;
20、-加入约一半的所述规定量的盐酸;
21、-加入晶种量(seeding amount)的n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的形式a,该形式a如本文例如权利要求1-4中任一项所定义,以促进形式a的形成和沉淀;
22、-在30min至5h内加入另一半的所述规定量的盐酸;
23、-搅拌30min至2h、优选30min至1h的规定时间;
24、-在1至20h、优选在2-10h内加入5-15倍、优选约10倍反应体积的水;
25、任选地分离沉淀的形式a,优选通过过滤、筛分或溶剂蒸发分离沉淀的形式a。
26、在另一方面,本专利技术还涉及一种制造本文所定义的化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
27、-以任意顺序提供规定量的n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺游离碱和规定量的盐酸,使得所述游离碱和所述盐酸按1:1的化学计量比提供;
28、-将所述游离本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐化合物,
2.根据权利要求1所述的化合物,其在通过Cu-K Kα射线(Cu-Kα)辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)谱图中具有来自第二组峰中的至少两个峰,所述第二组峰为:
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有来自所述第一组峰和/或所述第二组峰中的所有峰(N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式A”)。
4.根据前述任一项权利要求所述的化合物,其通过Cu-Kα射线(Cu-Kα)辐射获得的X射线粉末衍射(XRPD)谱图如下所示(N-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式A”):
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物,其具有显示起始温度在115℃至150℃的范围内、优选
6.根据权利要求5所述的化合物,其具有如下所示的差示扫描量热法(DSC)热图:
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物,其通过包括以下步骤的方法生产:
8.一种制造根据权利要求1至7中任一项所定义的化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
9.一种药物组合物,其包含至少一种根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其还包括至少一种其他药学活性成分。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或根据权利要求9-10中任一项所述的药物组合物,用于治疗选自过度增生性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病中的疾病。
12.根据权利要求11所述的用途的化合物或药物组合物,其中所述过度增生性疾病为癌症,优选为选自腺癌、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、艾滋病相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、壶腹癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、颅咽管瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、中等分化程度的松果体实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、脐尿管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、脉络膜黑色素瘤、胃肠道癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、子宫体癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、硬纤维瘤、蕈样肉芽肿、子宫内膜癌、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、耳肿瘤、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤、胃肠道间质细胞瘤、妇科肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、下咽癌、血液系统肿瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺瘤)、肾细胞癌、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小肠肿瘤、小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、隐匿原发灶的转移性鳞状细胞颈癌、脊髓瘤、多发性内分泌肿瘤综合征、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、髓系白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜能肿瘤、少突胶质瘤、浆细胞瘤、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、移行细胞癌、呼吸道癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、皮肤睾丸癌、尤文氏肉瘤、卡波西肉瘤、子宫肉瘤、非黑色素瘤皮肤癌、黑色素瘤皮肤癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状细胞颈癌、胃癌、软组织肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、睾丸...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐化合物,
2.根据权利要求1所述的化合物,其在通过cu-k kα射线(cu-kα)辐射获得的x射线粉末衍射(xrpd)谱图中具有来自第二组峰中的至少两个峰,所述第二组峰为:
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有来自所述第一组峰和/或所述第二组峰中的所有峰(n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式a”)。
4.根据前述任一项权利要求所述的化合物,其通过cu-kα射线(cu-kα)辐射获得的x射线粉末衍射(xrpd)谱图如下所示(n-(5-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-丙基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐的“形式a”):
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物,其具有显示起始温度在115℃至150℃的范围内、优选在135℃至148℃的范围内、更优选在135℃至146℃的范围内、甚至更优选在140℃至146℃的范围内、甚至更优选在144℃至146℃的范围内、甚至更优选在约145℃处、最优选在约145.8℃处的吸热的差示扫描量热法(dsc)热图。
6.根据权利要求5所述的化合物,其具有如下所示的差示扫描量热法(dsc)热图:
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物,其通过包括以下步骤的方法生产:
8.一种制造根据权利要求1至7中任一项所定义的化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
9.一种药物组合物,其包含至少一种根据权利要求1-7中任一项所述的化合物,以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其还包括至少一种其他药学活性成分。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或根据权利要求9-10中任一项所述的药物组合物,用于治疗选自过度增生性疾病、炎症性疾病和神经退行性疾病中的疾病。
12.根据权利要求11所述的用途的化合物或药物组合物,其中所述过度增生性疾病为癌症,优选为选自腺癌、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、艾滋病相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、壶腹癌、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑肿瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、颅咽管瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、中等分化程度的松果体实质肿瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、脐尿管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、脉络膜黑色素瘤、胃肠道癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、子宫体癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、硬纤维瘤、蕈样肉芽肿、子宫内膜癌、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、耳肿瘤、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠...
【专利技术属性】
技术研发人员:南基然,金在昇,全宝罗美,
申请(专利权)人:奎利恩特有限公司,
类型:发明
国别省市:
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