控释用医药组合物及其制备方法技术

控释用医药组合物，其特征在于，所述组合物含有整粒物，该整粒物含有（ａ）药物、（ｂ）粘度平均分子量２００万以上的聚环氧乙烷及（ｃ）即（ｂ）聚环氧乙烷的整粒剂，上述三种成分中至少（ｃ）整粒剂均匀分散于（ｂ）聚环氧乙烷。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有药物、分子量200万以上的聚环氧乙烷及特定的上述聚环氧乙烷的整粒剂，且上述药物和上述特定的整粒剂均匀分散于上述聚环氧乙烷而形成的控释用医药组合物。本专利技术还涉及该控释用医药组合物以及含有该粉粒体而形成的控释制剂的制造方法。
技术介绍
缓释制剂是通过随着给药次数的减少而提高顺应性或减少血中浓度的变动幅度(峰/谷)，以防止副作用，期待稳定的治疗效果为目的而开发的制剂类型，近年已开发了种种制剂。本专利技术者创制各种缓释制剂，其中有亲水性基质(以下有时也称凝胶化促进剂(gelation enhancer))和水凝胶形成性聚合物形成的水凝胶缓释制剂，由于其组成成分简单、容易制备，且这种缓释制剂不仅在包括胃和小肠的消化管上部，即使在包括结肠的消化管下部，药物也可释放，换句话说，可利用整个消化管作为吸收部位，因此作为人体药物吸收的个体差异较少的制剂的实用性高，极为有用(如参照专利文献1国际公开第94/06414号小册子)。上述缓释制剂的专利技术的专利技术者提出将各种高分子物质作为水凝胶形成性聚合物，其中聚环氧乙烷可使制剂具有特别好的缓释性，因此选择聚环氧乙烷作为水凝胶形成性聚合物的第一候补。然而，聚环氧乙烷是环氧乙烷聚合得到的分子量达数十万至数百万的白色粉末或颗粒状的水溶性热塑性树脂，而分子量200万以上的聚环氧乙烷在湿润时具有强粘附性，因此将水添加到聚环氧乙烷或者在湿度高的环境下处理聚环氧乙烷时，聚环氧乙烷显示非常高的粘性，所以在粉碎、造粒或压片等各工序中，特别是造粒工序中可以说是难于处理的物质。因此，在使用聚环氧乙烷的缓释制剂中，特别是在含有聚环氧乙烷作控释基质的基质(matrix)型控释制剂中，在含有高含量的高粘度聚环氧乙烷的场合，以前提出了例如单独或与水混合使用二氯甲烷、四氯化碳等含氯溶剂，或甲醇、乙醇、丙醇等醇类溶剂的湿式造粒法和直接压片法或干式造粒法等方法(如参照专利文献1国际公开第94/06414号小册子、专利文献2国际公开第01/10466号小册子、专利文献3美国专利第5273758号说明书)。对于含分子量10万的聚环氧乙烷的片剂原料，也有用羟丙甲纤维素水溶液喷雾造粒的制剂化方法(专利文献4美国专利第4662880号说明书、专利文献5美国专利第4810502号说明书(对应日本专利申请公开-特开平7-215869号公报)。关于湿式造粒的条件的说明未达到从业人员可能实施的程度，而分子量200万以上的聚环氧乙烷的粘度在2000mPa·s以上(毫帕秒2％W/V水溶液、25℃)，与分子量10万的聚环氧乙烷的粘度30～50mPa·s(5％W/V水溶液、25℃)相比，其粘性程度急剧提高，所以采用同样的湿式造粒法时，造粒会进行过度或制成拖丝的粉体而形成流动性差的粉粒体等，一般认为不能制造适于压片的粉体。而且，在制造含有低剂量药物的控释制剂时，并不是说其制造必须使每一制剂单位中均匀含有活性成分，但在直接压片法和干式造粒法中，存在药物会飞散，药物含量会下降，或者药物含量均一性低下，而且造粒/粉碎工序反复进行会降低生产效率等问题。此外，采用有机溶剂的湿式造粒方法中，存在造成环境污染、制造时的安全性(爆炸等危险)、制造设备投资(防爆装置、有机溶剂使用及回收设备)等各种问题(如参照专利文献3)。专利文献1国际公开第94/06414号小册子专利文献2国际公开第01/10466号小册子专利文献3美国专利第5273758号说明书专利文献4美国专利第4662880号说明书专利文献5美国专利第4810502号说明书(对应日本专利申请公开特开平7-215869号公报)因此，目前希望提供适合于含有分子量200万以上的聚环氧乙烷的药物含量均一性良好的控释用医药组合物的制备时的压片的粉体，含有该粉体的控释用医药组合物，以及该粉体或者含有该粉体的控释用医药组合物的制造方法。专利技术的揭示本专利技术者了解到，使用聚环氧乙烷粒子通过水系制造控释用粉体时，采用使用了以往的粘合剂的湿式造粒方法的场合，问题较多，很难实际进行制备。即，例如使用PVP等具粘合力但缺乏可塑性的粘合剂的场合，造粒会进行过度，形成比容高而流动性差的粉粒体，如使用山梨糖醇等具有造粒作用和粘合力但喷雾干燥时会拖丝的糖类、或使用聚山梨酸酯等具可塑性但缺乏粘合力的表面活性剂的场合，存在形成粒度小的粉体(粒子解离成更微细的粒子的状态)，成为飞散性高的粉体，导致压片发生障碍等各种问题，不能制造适于压片的粉体。本专利技术者了解到，将作为上述水凝胶形成性缓释制剂的组成成分的用作凝胶化促进剂(亲水性基质)的聚乙二醇(以下也称PEG)的一部分加入到药物悬浮液中，对聚环氧乙烷喷雾该悬浮液，具有高粘性的聚环氧乙烷不显示拖丝的形状，并可进一步整粒形成显示适于压片的特性(比容等)的粉体。本专利技术者发现，更使人惊奇的是，尽管用低剂量药物的悬浮液喷雾，但由该喷雾干燥物制成的控释制剂是含量均一性优良的制剂。本专利技术者针对聚环氧乙烷进行深入探讨的结果是，发现取固体状态的PEG与具高粘性的聚环氧乙烷一起置流化床中，对其喷雾药物水溶液后，和上述采用的方法同样，可制得显示适于压片的特性的聚环氧乙烷整粒物，而且将该整粒物压片所得的控释制剂显示优良的含量均一性。而且，本专利技术者还发现，即使使用特定粘度级别的羟丙甲纤维素(以下有时简称HPMC)和羟丙纤维素(以下有时简称HPC)或甲基纤维素(以下有时简称MC)，与PEG同样，也可形成显示适于压片的聚环氧乙烷特性的粉粒体，而且将该聚环氧乙烷粉粒体压片所得的控释制剂显示优良的含量均一性。其机制虽未详细阐明，但因为聚环氧乙烷制品本身是作为微小粒子集合体的粉末，所以用水可解体形成小粒子，或者反过来明显促进造粒，据推测通过选择、使用具有适度的可塑性和粘合力的特定物质，可使聚环氧乙烷粒子相互间再结合成显示适于压片的特性的聚环氧乙烷粉粒体而被整粒。以下，有时将本专利技术的聚环氧乙烷粉粒体称为聚环氧乙烷整粒物，或简称为整粒物。本专利技术是根据上述一系列发现而完成的，本专利技术提供了1.控释用医药组合物，该组合物含有整粒物，该整粒物含有(a)药物、(b)粘度平均分子量200万以上的聚环氧乙烷及(c)即(b)聚环氧乙烷的整粒剂，上述三种成分中至少(c)整粒剂均匀分散于(b)聚环氧乙烷。2.上述1所述的控释用医药组合物，(c)即(b)聚环氧乙烷的整粒剂为选自常温下是固体的聚乙二醇、2～15mPa·s(2％W/V)的羟丙甲纤维素、2～10 mPa·s(2％W/V)的羟丙甲纤维素及2～15mPa·s(2％W/V)的甲基纤维素的1种或2种以上。3.上述1所述的控释用医药组合物，(c)即(b)聚环氧乙烷的整粒剂的量相对于(b)聚环氧乙烷为0.5～60重量％。4.上述1所述的控释用医药组合物，选择聚乙二醇作为(c)即(b)聚环氧乙烷的整粒剂时，它在每制剂单位中的含量为0.5～60重量％。5.上述1所述的控释用医药组合物，每制剂单位中的(b)聚环氧乙烷的量为10～95重量％。6.上述1所述的控释用医药组合物，每制剂单位中的(b)聚环氧乙烷的配比量为70mg以上。7.上述1所述的控释用医药组合物，(b)聚环氧乙烷的粘度平均分子量为500万以上。8.上述1所述的控释用医药组合物，还含有亲水性基质。9.上述8所述的控释用医药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：杉原昭夫，迫和博，泽田丰博，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：