【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液及其制备方法。
技术介绍
1、支气管扩张症(简称支扩症)是由各种病因引起的反复性化脓性感染导致的中小支气管反复损伤和/或阻塞，致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张的疾病。通常，国内支扩症患者常伴有铜绿假单胞菌(pa)感染，对支气管扩张症的进展和预后影响重大，可导致反复感染和病情迁延不愈，给临床治疗带来巨大挑战。支扩合并pa感染的急性期患者会出现咳嗽加重、喘息、呼吸困难、全身不适、痰量增多或黏度改变或痰脓性增高，严重影响生活质量。
2、妥布霉素(tobramycin)吸入溶液是我国首个获批上市的吸入抗生素，一方面，妥布霉素相对其他用于支气管扩张症pa清除的药物，给药靶点明确、全身药物不良反应小，治疗地位逐渐上升；另一方面，吸入给药在提高肺局部有效药物浓度的同时，避免了传统全身给药时体内药物暴露量高易出现耳毒性和肾毒性的问题，亦显著降低了细菌耐药风险，适用于支扩症患者长期维持抗菌治疗。并且，针对支扩症患者慢性期感染，英国胸科学会、欧洲呼吸学会和我国用药指南均推荐吸入妥布霉素或多粘菌素进行治疗。然而，超过70％的支扩症患者会每天咳大量痰，可引起继发性细菌感染，导致肺功能下降以及免疫防御的持续破坏，故而祛痰治疗在支扩症治疗中也相当重要。在《中国成人支气管扩张症治疗和诊断专家共识》中推荐对于排痰困难、生活质量差以及体位引流等效果不佳的支扩症患者，可尝试长期使用(>3个月)一种祛痰药物。当前针对支扩症合并pa感染主要使用氨溴索(ambroxol
3、结合支扩症合并pa感染的发病机制和症状，需要进行抗菌和祛痰治疗，而妥布霉素和氨溴索的联合用药具有协同作用，临床试验证实可显著提高患者的治疗有效率，改善肺功能程度和减少急性症状加重次数。由于吸入用盐酸氨溴索溶液的说明书指出“如需和其他药物混合雾化，应避免混合溶液ph值高于6.3，以防止ph值升高导致游离氨溴索失效或溶液浑浊”，而妥布霉素吸入溶液ph值为5.5-6.5，故直接混合盐酸氨溴索溶液和妥布霉素吸入溶液使用会影响药效发挥，接替用药的方式也会使患者雾化时间成倍增加而降低长期用药患者的依从性。并且，相对复方雾化吸入给药方式，临床上仍采用的口服氨溴索和雾化吸入妥布霉素给药也极不方便，患者用药顺应性低。
4、目前，解决妥布霉素吸入溶液和氨溴索吸入溶液两个制剂不能配伍使用的研究较少，cn115531400a公开了一种氨溴索妥布霉素的复方制剂及制备方法，其通过抗氧剂亚硫酸氢钠的加入来避免氨溴索杂质b的产生，但亚硫酸氢钠会对呼吸道黏膜具有刺激性，不仅不利于支扩患者的治疗，而且可能会引起喉部与支气管痉挛哮喘、喘息、胸闷、呼吸困难、尊麻疹、过敏性休克、意识丧失甚至死亡等临床不良症状，呕吐和腹泻症状也时有报道，尤其当吸入或静脉给药时亚硫酸氢钠的副作用发生率较其他给药途径更高。此外，国外研究也表明伴有哮喘等呼吸症状的患者对亚硫酸盐敏感性为3％至10％，美国食品药品监督管理局(fda)上世界八十年代就对亚硫酸盐在药品辅料的应用有明确规定：“亚硫酸盐可能引起某些易感人群的过敏反应，尤其是哮喘人群，任何处方药，亚硫酸盐无论添加多少量，都应附有警告性说明”。
5、因此，在不使用抗氧剂亚硫酸氢钠的条件下，如何制备一个药物稳定性好、刺激性小的复方妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液是亟待解决的问题。
技术实现思路
1、为了克服现有技术使用抗氧剂亚硫酸氢钠的不足，本专利技术的目的是提供一种不含亚硫酸氢钠但产品稳定性与治疗效果均好的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液及其制备方法。由于盐酸氨溴索在室温下溶解度小，为了缩短工序耗时一般会采取升温溶解，不仅会增加工业生产能耗而且会影响对温度敏感的妥布霉素的稳定性。本专利技术在室温下通过将盐酸氨溴索与潜溶剂、部分注射用水混合得盐酸氨溴索溶液，可缩短盐酸氨溴索的溶解时间和减少杂质的产生，也减少了放大生产过程中的能量消耗，提高了生产效率。并通过同时选择特定的增稠剂，通过控制制剂黏度可显著提高妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液的化学稳定性，也确保了本专利技术制剂有较好的雾化吸入性能。
2、本专利技术所述的一种妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，通过以下技术方案实现：
3、一种妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，所述雾化吸入溶液包括如下成分：妥布霉素、盐酸氨溴索、潜溶剂、增稠剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、注射用水和ph调节剂，其制备过程包括以下步骤：
4、(1)盐酸氨溴索溶液的配制：将潜溶剂与注射用水混合得到混合溶剂后，加入盐酸氨溴索在室温搅拌至溶解，得盐酸氨溴索溶液；
5、(2)妥布霉素溶液的配制：将妥布霉素、增稠剂、渗透压调节剂和金属离子络合剂溶解于注射用水中，得妥布霉素溶液；
6、(3)将盐酸氨溴索溶液和妥布霉素溶液混合，补足注射用水，用ph调节剂调节ph为5.0～6.0，过滤除菌，无菌罐装至单剂量包装容器中。
7、进一步地，所述步骤(1)混合溶剂中潜溶剂与注射用水的质量体积比为1:50～150g/ml。
8、进一步地，所述步骤(3)过滤除菌采用0.22μm薄膜滤菌器进行过滤除菌。
9、在一些实施方式中，本专利技术提供的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液的单剂量为5ml。
10、在一些实施方式中，本专利技术提供的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液每1000ml中包括如下成分：30～90g妥布霉素、1～6g盐酸氨溴索、1～3g潜溶剂、5～15g渗透压调节剂、0.01～0.2g金属离子络合剂、注射用水、增稠剂和ph调节剂，其ph值为5.0～6.0，黏度为7.67～17.87cp。
11、在一些实施方式中，所述潜溶剂包括甘油。
12、在一些实施方式中，所述增稠剂为水溶性增稠剂，包括透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种，优选透明质酸或海藻酸钠。
13、在一些实施方式中，所述渗透压调节剂包括甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化镁和氯化钙中的一种或多种，优选氯化钠。
14、在一些实施方式中，所述金属离子络合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钾和乙二胺四乙酸中的一种或多种，优选乙二胺四乙酸二钠(edta-2na)。
15、在一些实施方式中，所述ph调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对、醋酸-醋酸钠缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对和磷酸-磷酸钠缓冲对中的一种或多种，优选枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对。
16、作为一种具体方案，所述妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液每1000ml中包括如下成分：30～90g妥布霉素、1～6g盐酸氨溴索、1～3g甘油、0.1～0.2g透明质酸钠或海藻酸钠、5～15g氯化钠、0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述雾化吸入溶液包括如下成分：妥布霉素、盐酸氨溴索、潜溶剂、增稠剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、注射用水和pH调节剂，其制备过程包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述步骤(1)混合溶剂中潜溶剂与注射用水的质量体积比为1:50～150g/mL。
3.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述步骤(3)过滤除菌采用0.22μm薄膜滤菌器进行过滤除菌。
4.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述潜溶剂包括甘油。
5.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述增稠剂为水溶性增稠剂，包括透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化镁和氯化钙中的一种或多种；所述金属离子络合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙
7.根据权利要求1-6任一项所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液每1000mL中包括如下成分：30～90g妥布霉素、1～6g盐酸氨溴索、1～3g潜溶剂、5～15g渗透压调节剂、0.01～0.2g金属离子络合剂、注射用水、增稠剂和pH调节剂，其pH值为5.0～6.0，黏度为7.67～17.87cp。
8.根据权利要求7所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液每1000mL中包括如下成分：30～90g妥布霉素、1～6g盐酸氨溴索、1～3g甘油、0.1～0.2g透明质酸钠或海藻酸钠、5～15g氯化钠、0.01～0.2g乙二胺四乙酸二钠、注射用水和适量枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，其pH值为5.0～6.0。
9.根据权利要求8所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液每1000mL中包括如下成分：60g妥布霉素、3g盐酸氨溴索、2g甘油、0.2g透明质酸钠、8.5g氯化钠、0.1g乙二胺四乙酸二钠、注射用水和适量枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对，其pH值为5.5。
...【技术特征摘要】
1.一种妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述雾化吸入溶液包括如下成分：妥布霉素、盐酸氨溴索、潜溶剂、增稠剂、渗透压调节剂、金属离子络合剂、注射用水和ph调节剂，其制备过程包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述步骤(1)混合溶剂中潜溶剂与注射用水的质量体积比为1:50～150g/ml。
3.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述步骤(3)过滤除菌采用0.22μm薄膜滤菌器进行过滤除菌。
4.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述潜溶剂包括甘油。
5.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述增稠剂为水溶性增稠剂，包括透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的妥布霉素和氨溴索雾化吸入溶液，其特征在于，所述渗透压调节剂包括甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化镁和氯化钙中的一种或多种；所述金属离子络合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙、乙二胺四乙酸钾和乙二胺四乙酸中的一种或多种；所述ph调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘艳铃，赵翰之，庄子钰，刘玲，郭兰，
申请(专利权)人：西藏珠峰寿高生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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