【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种佩玛贝特中间体的精制方法，其中，佩玛贝特中间体的化学名称为(r)-2-(3-(苯并[d]恶唑-2-基(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)氨基)甲基)苯氧基丁酸丁酯。
技术介绍
1、佩玛贝特(pemafibrate)是由kowa company研发的一种新型，高选择性pparα调节剂，其结构式如下。该药物通过与pparα结合并调控参与脂质代谢的基因的表达，进而降低血液中的甘油三酯(tg)水平并提高高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)水平。且相关研究表明，佩玛贝特有显著的降低空腹血清中甘油三酯的效果，能增强hdl-c作用，而且这种作用是持久的。之前，这种药物已在日本被批准用于治疗高脂血症(包括家族性高脂血症)。在2017年7月，佩玛贝特普通片在日本厚生劳动省获得全球首个上市许可。2023年6月26日，佩玛贝特的新剂型缓释片在日本pmda获得全球首次上市许可，用于治疗高脂血症(包括家族性高脂血症)。相比佩玛贝特片需日服两次，缓释片每日只需服一次。佩玛贝特是全球首款获得市场许可的过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα)调节剂，能够通过调节肝脂代谢来改善血清甘油三酯水平过低的问题，其安全性优于其他贝特类降脂药。根据clinicaltrials临床试验登记网站，除高脂血症外，佩玛贝特还有3个适应症(非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、高胆固醇血症)处于临床研究阶段。
2、
3、目前，佩玛贝特的制备一般采用原研专利中公开的制备方法，其合成路线如下：
4、
5、原研专利公开的
6、在原研专利中制备中间体3的步骤是有明显缺点的，化合物smd与三氟甲烷磺酸酐制备的侧链化合物时无法点板监控，在原研专利中记载采用二氯甲烷冲柱需要大量的溶剂且操作很困难，基本无吸收导致只能盲目的收集馏分，费时费力，而且硅胶过柱需要大量的硅胶，且不能重复使用，会产生大量的费固。不仅如此，侧链化合物与中间体2反应生成的中间体3，对于这一步骤又是采用体积比为2:1的正庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行过柱，柱子是玻璃柱，填充料是200-300目的硅胶，整个过柱的时间约为3h，发现洗脱剂用量约为1000倍。目前实验室只能接受约100g左右的量进行过柱纯化，导致这个步骤不适合放大生产。另外，工厂里很少用过柱纯化的手段，进一步限制其工业化应用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种佩玛贝特中间体的精制方法，在后处理的过程中，以添加硅胶搅拌纯化和萃取及抽滤纯化，替代两次硅胶过柱进行分离纯化，后处理过程简单，产物的收率和纯度较高，收率和纯度不低于95％，整个制备方法简单，不需要解决因两次硅胶过柱进行分离纯化，不可避免产生大量的固废和废液的难题，可以大幅度降低生产成本，适合工业化大规模生产。其中，佩玛贝特中间体的化学名称为(r)-2-(3-(苯并[d]恶唑-2-基(3-(4-甲氧基苯氧基)丙基)氨基)甲基)苯氧基丁酸丁酯，其结构式如下：
2、
3、本专利技术的技术方案如下：
4、一种佩玛贝特中间体的精制方法，它包括如下步骤：
5、(1)将化合物smd溶解于二氯甲烷中，在-5～5℃的条件下加入吡啶，在搅拌的过程中向所得混合物中滴加三氟甲烷磺酸酐，滴加完毕，继续进行搅拌反应，待反应结束，向所得反应液中加入硅胶，搅拌时间为10-60min，抽滤，旋干，即得化合物sme，溶解于乙腈中，制成含化合物sme的乙腈溶液；
6、(2)将中间体2、碳酸钾和乙腈混合均匀，向所得混合物中加入步骤(1)中制备的含化合物sme的乙腈溶液，在室温下进行搅拌反应，待反应结束，向所得反应液中加水淬灭，萃取，洗涤，干燥，抽滤浓缩，即得中间体3；具体合成路线如下：
7、对于本专利技术而言，在步骤(1)中，化合物smd与三氟甲烷磺酸酐制备的侧链化合物sme，在后处理过程中，添加硅胶进行搅拌纯化，解决了现有采用硅胶过柱进行分离纯化时的难题，例如，过柱分离纯化时，产物化合物sme由于没有紫外吸收无法进行tlc和hplc监控，需要使用大量的淋洗剂进行过柱冲洗，否则会降低产物的收率；另外，吸附柱中硅胶填充过多，可能会导致吸附分解，同样导致产物的收率降低。在后处理过程进行柱层析分离时，吸附柱需要填充大量硅胶，硅胶用量较高，且硅胶不能重复使用，在扩大生产时会产生大量的固废。在实验操作的过程中，硅胶被吸入人体是避免的，大量的硅胶使用会影响人的身体健康。此外，淋洗剂的用量也较高，扩大生产时也会产生大量的废液。目前实验室只能接受约100g的粗产物进行过柱纯化，而工厂里很少用过柱纯化的分离方法，进一步限制其工业化应用。
8、在一种优选方案中，硅胶的目数为200-300。
9、对于本专利技术而言，在步骤(1)中，在后处理过程中，添加硅胶进行搅拌纯化，化合物smd与硅胶的质量比为1:5-15，可以但不局限于1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14或1:15，在一种优选方案中，化合物smd与硅胶的质量比为1:8-12，进一步优选地，化合物smd与硅胶的质量比为1:10。
10、在步骤(1)中，向所得反应液中加入硅胶，搅拌时间为30-60min，可以但不局限于30min、35min、40min、45min、50min、55min或60min，优选为30min。
11、在一种优选方案中，在步骤(1)中，在0℃的条件下加入吡啶。
12、在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物smd与三氟甲烷磺酸酐的摩尔比为1:0.8-1.2，可以但不局限于1:0.8、1:0.9、1:0.95、1:1.0、1:1.05、1:1.1或1:1.2、，优选为1:1.0。
13、在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物smd与吡啶的质量比为1:0.3-0.7，可以但不局限于1:0.3、1:0.35、1:0.4、1:0.45、1:0.5、1:0.52、1:0.54、1:0.5、1:0.6或1:0.7，优选为1:0.52。
14、在一种优选方案中，在步骤(2)中，化合物smd与中间体2的摩尔比为1:0.5-0.9，可以但不局限于1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:8.5或1:0.9，优选为1:0.7。
15、在一种优选方案中，在步骤(2)中，化合物smd与碳酸钾的质量比为1:0.6-1.2，可以但不局限于本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，它包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，硅胶的目数为200-300；所述化合物SMD与硅胶的质量比为1:5-15。
3.根据权利要求2所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中所述化合物SMD与硅胶的质量比为1:8-12；优选为1:10。
4.根据权利要求3所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，在0℃的条件下加入吡啶；在步骤(1)中，向所得反应液中加入硅胶，搅拌时间为30-60min；优选为30min。
5.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物SMD与三氟甲烷磺酸酐的摩尔比为1:0.8-1.2；优选为1:1.0。
6.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物SMD与吡啶的质量比为1:0.3-0.7；优选为1:0.52。
7.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(
8.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述化合物SMD与碳酸钾的质量比为1:0.6-1.2；优选为1:0.9。
9.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应时间为6-12小时；优选为8小时。
10.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(2)中，向所得反应液中加水淬灭，以二氯甲烷进行萃取，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，抽滤浓缩，即得中间体3。
...【技术特征摘要】
1.一种佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，它包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，硅胶的目数为200-300；所述化合物smd与硅胶的质量比为1:5-15。
3.根据权利要求2所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中所述化合物smd与硅胶的质量比为1:8-12；优选为1:10。
4.根据权利要求3所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，在0℃的条件下加入吡啶；在步骤(1)中，向所得反应液中加入硅胶，搅拌时间为30-60min；优选为30min。
5.根据权利要求1所述的佩玛贝特中间体的精制方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物smd与三氟甲烷磺酸酐的摩尔比为1:0.8-1.2；优选为1:1.0。
6.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：周峰，周东颜，辛妮，
申请(专利权)人：南京海纳医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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