【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、富马酸二甲酯(dimethyl fumarate，dmf)是富马酸与甲醇的二酯。dmf和其他富马酸酯用作治疗多发性硬化症和银屑病的药物制剂(pharmaceutical agent)。
2、dmf是一种适用于每天两次治疗复发型多发性硬化症(multiple sclerosis，ms)和复发-缓解型ms(relapsing-remitting ms，rrms)的口服药物。dmf表现出免疫调节性质和神经保护性质，所述两种性质似乎都有助于其疗效(迪克斯(deeks)(2016)《药物》(drugs)76：243-254)。
3、在英国，dmf作为单一物质在市场上销售，用于治疗中度至重度银屑病。在德国，dmf针对其适应症作为在市场上销售。
4、富马酸酯在这些疾病中显示出良好的疗效。富马酸酯会缓解疾病，但无法完全抑制疾病的相应症状。因此，期望提高富马酸酯的疗效。
5、富马酸酯的常见不良副作用包括胃肠道问题(腹泻、恶心、胃痉挛、上腹部疼痛和胀气)、潮红、皮肤发红、皮肤刺激、头痛和淋巴细胞减少。银屑病治疗中不太常见的不良副作用是进行性多灶性白质脑病和范可尼综合征。在多发性硬化症治疗中，很少出现过敏反应、血管性水肿、进行性多灶性白质脑病和肝损伤(参见徐(xu)等人(2015)《考克兰图书馆评论》(the cochrane library reviews)4第cd011076号；吉泽尔巴赫(gieselbach)等人(2017)《神经病学杂志》(j neurol)264：1155-1
6、此外，dmf被用作抗霉菌的杀生物剂，例如用于保护皮革家具或鞋子。由于存在越来越多的过敏反应报告，dmf在欧盟被禁止用于此应用。dmf因此也具有相当大的潜在过敏性。
7、因此，在医学上也需要找到一种使得能够减少富马酸酯的施用量同时维持其治疗疗效的配制剂或组合物。
8、令人惊讶的是，这些效果可通过5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物、水合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合来实现。与单独的dmf相比，5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐与dmf的组合在体外细胞系统中减少促炎性细胞因子tnf-α和促炎性免疫生物标志物igg的释放的疗效方面显示出超累加效应(supraadditive effect)。此外，这种组合使得能够减少dmf的剂量，且因此减少前面提到的不良副作用。
9、因此，本申请公开了一种5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合。
10、特别是，公开了一种用于在医学上使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合。
技术实现思路
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1.一种5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合。
2.一种用于在医学上使用的根据权利要求1所定义的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合。
3.根据权利要求2所述的用于使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述在医学上的使用是预防或治疗复发-缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、脊髓痨、进行性多灶性白质脑病、急性出血性白质脑病、中毒性白质脑病、白质消融性白质脑病、白质脑病伴轴索球样变、可逆性后部白质脑病综合征、伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病、高血压性白质脑病、异染性脑白质营养不良、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、肾上腺脊髓神经病、脑腱黄瘤病、佩梅病、髓鞘形成缺
4.根据权利要求2所述的用于使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述在医学上的使用是预防或治疗银屑病、斑块型银屑病、脓疱型银屑病、反向型银屑病、尿布区银屑病、点滴状银屑病、红皮病型银屑病、脂溢样银屑病和银屑病关节炎。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的用于使用的药物组合，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的所述药学上可接受的盐为5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。
6.根据权利要求2到5中任一项所述的用于使用的药物组合，其中所述至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐中的一者选自包含富马酸二甲酯、富马酸单甲酯、富马酸地洛肟酯、富马酸氢乙酯钙盐、富马酸氢乙酯镁盐、富马酸氢乙酯锌盐及其混合物的群组。
7.根据权利要求2到6中任一项所述的用于使用的药物组合，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者用于减少或避免富马酸酯的不良作用。
8.根据权利要求2到7中任一项所述的用于使用的药物组合，其中所述药物组合用于预防或治疗利用至少一种富马酸酯治疗的医学病症。
9.根据权利要求2到8中任一项所述的用于使用的药物组合，其中所述施用途径选自静脉内、经口、舌下、局部、肠胃外、腹膜内、动脉内、肌内、皮肤、透皮、皮下、皮内、舌下、鞘内或心室内施用。
10.根据权利要求9所述的用于使用的药物组合，其中所述施用途径是经口施用，并且剂型选自片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、糖衣片剂或丸剂；粉剂或颗粒；水性或非水性液体中的汁剂、糖浆剂、滴剂、茶剂、溶液或混悬剂；可食用的泡沫或摩丝；或水包油或油包水乳剂。
11.根据权利要求9所述的用于使用的药物组合，其中所述施用途径为局部施用，且剂型选自霜剂、乳剂、洗剂、凝胶、水凝胶、糊剂、粉剂、软膏剂、搽剂、膜剂、皮肤贴剂、透皮贴剂、透皮喷雾剂或混悬剂。
12.一种药物组合物，包含根据权利要求1所定义的药物组合、载剂和至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自包含载剂、粘合剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、包衣剂、甜味剂、增稠剂、pH调节剂、酸度调节剂、酸化剂、溶剂、等渗剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、乳化剂、增溶剂、稳定剂、稀释剂、抗结块剂(抗粘剂)、渗透增强剂、吸附剂、起泡剂、消泡剂、遮光剂、加脂剂、稠度增强剂、水溶助长剂、芳香剂和调味剂的群组。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的药物组合物，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者以及所述至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐被配制成脂质体、胶束、多层囊泡或环糊精复合物的形式。
15.一种治疗方法，包括施用有效剂量的根据权利要求12到14中任一项所定义的药物组合物，用于治疗有需要的患者。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合。
2.一种用于在医学上使用的根据权利要求1所定义的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合。
3.根据权利要求2所述的用于使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述在医学上的使用是预防或治疗复发-缓解型多发性硬化症、原发进展型多发性硬化症、继发进展型多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎、特发性炎性脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、脊髓痨、进行性多灶性白质脑病、急性出血性白质脑病、中毒性白质脑病、白质消融性白质脑病、白质脑病伴轴索球样变、可逆性后部白质脑病综合征、伴皮层下囊肿的巨脑性白质脑病、高血压性白质脑病、异染性脑白质营养不良、克拉伯病、卡纳万病、亚历山大病、肾上腺脊髓神经病、脑腱黄瘤病、佩梅病、髓鞘形成缺乏性脑白质营养不良7型、雷夫叙姆病、瘤样脱髓鞘病变、巴洛同心圆硬化症、马尔堡多发性硬化症、希尔德氏病、孤立性硬化症、髓皮质型多发性硬化症、视神经脊髓型多发性硬化症、单纯脊髓型多发性硬化症、leber氏遗传性视神经病变相关多发性硬化症、寡克隆区带阴性多发性硬化症、寡克隆igm阳性多发性硬化症、莱姆病和人类免疫缺陷病毒脑病。
4.根据权利要求2所述的用于使用的5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物中的一者与至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合，其中所述在医学上的使用是预防或治疗银屑病、斑块型银屑病、脓疱型银屑病、反向型银屑病、尿布区银屑病、点滴状银屑病、红皮病型银屑病、脂溢样银屑病和银屑病关节炎。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的用于使用的药物组合，其中5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的所述药学上可接受的盐为5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮钠盐。
6.根据权利要求2到5中任一项所述的用于使用的药物组合，其中所述至少一种富马酸酯或其药学上可接受的盐中的一者选自包含富马...
【专利技术属性】
技术研发人员：沃尔夫冈·布瑞施，莎拉·舒曼，菲利克斯·布伦贝克，贝阿特·路德舍尔，约尔格·凡威格乐，
申请(专利权)人：麦翠奥制药公司，
类型：发明
国别省市：
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