【技术实现步骤摘要】
技术介绍
0、专利技术背景
1、健康的骨骼经历不断的重塑，其涉及骨破坏和骨生长两者。骨生长由成骨细胞类型介导，而破骨细胞重吸收骨骼。当这些系统通过合成代谢程序的下调、分解代谢系统的上调或两者的组合而失去平衡时，发生病理状况，导致净骨损失。因此，控制骨重塑的平衡可以用于促进骨损伤的愈合以及与骨量损失和骨脱矿物质相关的病症、诸如骨质疏松症的治疗。
2、骨损伤可以起因于一系列根本原因，包括年龄或癌症相关的骨损失、遗传病况或药物治疗的不良副作用。世界卫生组织(world health organization)估计，仅骨质疏松症就影响了美国、欧洲和日本的7500万人，并且是骨损伤的重要风险因素。通常，整个骨损失代表对于其存在少数有效治疗的病理状态。相反，治疗集中于固定、锻炼和饮食调制，而不是直接促进骨生长和增加骨密度的试剂。就骨质疏松症而言，雌激素、降钙素、骨钙素与维生素k或高剂量的饮食钙都可用作治疗干预措施。骨质疏松症的其他治疗方法包括双膦酸盐、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关蛋白(pthrp)、拟钙剂、他汀类药物、合成代谢类固醇、镧和锶盐和氟化钠。然而，此类治疗剂经常与不期望的副作用相关。
3、贫血是全球性的健康问题，具有影响发病率和死亡率两者的健康牵涉。仅在美国，贫血的患病率从2003年到2012年几乎倍增。贫血的症状包括疲劳、虚弱、呼吸急促、心悸和认知能力下降，并且已发现儿童、孕妇、育龄妇女和老年人具有发展贫血的最高风险。贫血的最常见形式是缺铁性贫血，但贫血也可以由慢性疾病、失血和红血细胞破坏
4、异位骨化(ho)是软组织中骨骼外骨的病理形成。该过程发生在具有严重创伤(包括大表面积烧伤、肌肉骨骼损伤、骨科手术和脊髓损伤)的患者群体中，以及具有被称为进展性骨化性纤维发育不良(fop)的遗传疾病的患者群体中。fop由i型骨形态发生蛋白(bmp)受体激活素a受体i型(acvr1)的过度激活突变引起，并且具有fop的患者可以在没有任何实质性创伤的情况下在肌肉、肌腱、韧带和其他结缔组织中发展异位骨病变。这些病理性异位骨形成的临床后遗症，无论是在外伤还是基因突变的背景下，包括不愈合的伤口、慢性疼痛和关节固化。在fop的情况下，异位骨的形成可以导致在关节间发展的骨桥并渐进地限制运动，并且渐进性骨化可能由于胸廓顺应性丧失而导致死亡。
5、ho的治疗选项是有限的，因为手术切除后骨经常复发，并且手术移除额外的骨的尝试可以导致进一步的骨生长。此外，由于其敏感的位置，一些患者可能具有不可切除的ho。手术的风险可能超过切除的益处，尤其是在面临复发的情况下。需要可以在处于风险的患者中最初发生ho之前预防ho和/或减少ho的量、减少ho的复发或预防具有fop的患者中额外的异位骨形成的治疗选择。目前没有批准的fop的治疗。
6、干燥综合征是一种全身性自身免疫性疾病，其通过其两种最常见的症状(眼干和口干)来鉴定。其特征还可以在于关节疼痛、肿胀和僵硬、唾液腺肿胀、皮疹或皮肤干燥、阴道干燥、持续性干咳和长期疲劳。干燥综合征还可以引起器官、诸如肾脏、胃肠系统、血管、肺、肝脏、胰腺和中枢神经系统的功能障碍。它是最普遍的自身免疫性病症之一，其中超过400万美国人患有该病症，其中十分之九是女性。与干燥综合征相关的干眼可以用免疫抑制剂和类固醇滴眼液治疗；然而，由于副作用、诸如眼内压升高和易于感染，类固醇滴眼液不应长时间段使用。
7、弥漫性内源性脑桥胶质瘤(dipg)是一种小儿脑肿瘤，其起源于脑桥，并且占所有小儿脑肿瘤的近似20％。dipg仍然无法治愈，其中中值存活期为10-11个月。未能鉴定dipg的成功疗法可能源于对该疾病缺乏生物学理解，因为由于肿瘤的敏感位置，直到最近才普遍进行活检。作为结果，许多试验已经基于在成人胶质母细胞瘤中发现的遗传改变，最近发现期在分子上不同于dipg。
8、多发性骨软骨瘤(mo)，也称为遗传性多发性外生骨疣，是一种罕见的遗传病症，其特征在于发展被称为骨软骨瘤的多发性良性(非癌性)骨肿瘤，经常在腿、手臂、和足趾的生长末端(干骺端)上和扁平骨、诸如臀部和肩胛骨上。骨软骨瘤的数量和它们所位于的骨骼在受影响的个体间差异很大。骨软骨瘤在出生时不存在，但近似96％的受影响个体在其12岁时发展多发性骨软骨瘤。这些骨软骨瘤通常继续生长，直到青春期后不久，并可能导致骨畸形、骨骼异常、肢体长度差异、身材矮小、疼痛、活动范围减小以及对神经、血管、脊髓和骨软骨瘤周围组织的压力。遗传性多发性骨软骨瘤作为常染色体显性遗传病况遗传，并与exostosin-1(ext1)或exostosin-2(ext2)基因中的突变相关。目前的治疗选项包括“观察和等待”方法(当不存在症状时)、手术移除骨软骨瘤、矫正截骨术、生长板阻滞或肢体延长手术。
9、后囊浑浊(pco)是与白内障手术和眼内晶状体植入后视力下降相关的最常见并发症。在白内障手术期间，眼睛的天然晶状体被放置在晶状体囊内的人造眼内晶状体替代。当晶状体上皮细胞向后囊迁移、增殖和分化、在囊的背面生长并使其增厚并变得略微不透明时，就发生pco。这减少可以到达视网膜的光量，并可能导致视力模糊或浑浊或强光和眩光的问题。尽管pco可以使用nd:yag激光囊切开术治疗，但潜在的并发症和高昂的治疗费用强调了鉴定新的pco疗法的重要性。
10、心脏肥大是由心肌细胞大小的增加和其他心肌组分(诸如细胞外基质)的变化导致的心肌的异常增大或增厚。心脏肥大可以是生理性的，响应于运动或怀孕而发生，或者是病理性的，响应于应激(例如，血流动力学应激)而发生，诸如高血压或瓣膜疾病。心脏纤维化的特征还在于，由于心脏成纤维细胞的不适当增殖或心肌中细胞外基质的过度沉积导致的心脏瓣膜异常增厚，这可能导致肌肉更硬、顺应性降低，并且在进展为心力衰竭期间发生。缺乏减少或逆转心脏纤维化的有效疗法，并且现有的心脏肥大疗法，诸如肾上腺素能拮抗剂、肾素-血管紧张素系统调节剂、诸如血管紧张素-转换酶(ace)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能具有上限效果，其特征在于在一些患者中缺乏效力，且甚至消退。
11、需要对骨疾病、贫血、ho(例如，由fop导致的ho)、干燥综合征(例如，与干燥综合征相关的干眼)、dipg、mo、pco和心脏肥大和/或心脏纤维化的新型和有效的治疗。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文描述了激活素受体样激酶-2(alk2，也称为激活素a受体i型(acvr1))抗体，诸如alk2中和抗体及其alk2结合片段。可以将本文所述的alk2抗体及其抗原结合片段配制成药物组合物用于施用于受试者，诸如人受试者。可以将本文所述的alk2抗体或其抗原结合片段和组合物施用于受试者，诸如人受试者，以治疗或预防骨疾病(例如，涉及骨损伤的疾病或病况，诸如原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化症、骨折、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.分离的抗体或其ALK2结合片段，其包含：(1)轻链可变结构域，其包含：轻链互补决定区(CDR)1，其包含选自以下的氨基酸序列：SGSSSNIGSNYVS(SEQ ID NO:1)和SGDX1X2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO:2，其中X1是S或N，X2是I或L，X3是P、G或R，X4是S、T或K，X5是F、K或Y，X6是F、Y或S，X7是A或V，且X8是S、Y或H)；轻链CDR2，其包含氨基酸序列X1X2IYX3X4X5X6RPS(SEQ ID NO:3，其中X1是V或L，X2是V或L，X3是K、R、G或Y，X4是N或D，X5是N或S，且X6是H、N、D或K)；和
2.权利要求1的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR1包含序列SGSSSNIGSNYVS(SEQ ID NO:1)。
3.权利要求1的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR1包含序列SGDSIPSFFAS(SEQ ID NO:18)。
4.权利要求1的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR1包含序列SGDNIGTKYAY(SEQ
5.权利要求1的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR1包含序列SGDNLRKYSAH(SEQ ID NO:20)。
6.权利要求1的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR1包含序列SGDSLGSKSVH(SEQ ID NO:21)。
7.权利要求1至6中任一项的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR2包含序列VLIYKNNHRPS(SEQ ID NO:24)。
8.权利要求1至6中任一项的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR2包含序列LVIYRDSNRPS(SEQ ID NO:25)。
9.权利要求1至6中任一项的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR2包含序列LVIYGDSDRPS(SEQ ID NO:26)。
10.权利要求1至6中任一项的分离的抗体或其ALK2结合片段，其中所述轻链CDR2包含序列LVIYYDNKRPS(SEQ ID NO:27)。
...【技术特征摘要】
1.分离的抗体或其alk2结合片段，其包含：(1)轻链可变结构域，其包含：轻链互补决定区(cdr)1，其包含选自以下的氨基酸序列：sgsssnigsnyvs(seq id no:1)和sgdx1x2x3x4x5x6x7x8(seq id no:2，其中x1是s或n，x2是i或l，x3是p、g或r，x4是s、t或k，x5是f、k或y，x6是f、y或s，x7是a或v，且x8是s、y或h)；轻链cdr2，其包含氨基酸序列x1x2iyx3x4x5x6rps(seq id no:3，其中x1是v或l，x2是v或l，x3是k、r、g或y，x4是n或d，x5是n或s，且x6是h、n、d或k)；和
2.权利要求1的分离的抗体或其alk2结合片段，其中所述轻链cdr1包含序列sgsssnigsnyvs(seq id no:1)。
3.权利要求1的分离的抗体或其alk2结合片段，其中所述轻链cdr1包含序列sgdsipsffas(seq id no:18)。
4.权利要求1的分离的抗体或其alk2结合片段，其中所述轻链cdr1包含...
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