【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法。
技术介绍
1、二卤代哒嗪类化合物是一类重要的有机化合物，在合成、农药、医药等众多领域都有广泛的应用。例如，3,6-二溴哒嗪作为关键中间体，在专利wo2014/131739中被用于取代咪唑吡嗪化合物的合成，该化合物可用于治疗或预防疾病，特别是超增殖或血管生成疾病；在专利wo2007/022937中被用于具有抗炎活性的吡嗪衍生物的合成，该衍生物可用于治疗由大麻素受体活性的增加或减少直接或间接引起的疾病，特别是疼痛方面。3,5-二氯哒嗪也作为关键中间体，在专利wo2017/097728中被用于桥接哌啶衍生物的合成，该衍生物可用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性淀粉样脑出血、荷兰型(hchwa-d)、多发性梗死性痴呆、拳击性痴呆或唐氏综合征；在专利us2020/190091中被用于一种含氮杂环化合物的合成，该化合物对erbb2酪氨酸激酶具有较高的抑制活性，对erbb2高表达的人乳腺癌细胞bt-474、人胃癌细胞nci-n87等具有良好的抑制活性，对egfr激酶具有较弱的抑制活性，即该化合物是一种降低egfr激酶抑制活性的egfr/erbb2双靶点抑制剂或对erbb2靶点具有选择性的小分子抑制剂。二卤代哒嗪类化合物在药物开发中极具应用潜力。
2、在这类化合物中，3,5-二溴哒嗪作为重要的分子砌块，例如，在专利cn117720533中被用于mettl3抑制剂化合物的合成，该化合物对mettl3/mettl14及aml相关细胞系具有良好的调节和抑制作用
3、3,5-二溴哒嗪是一种不稳定的化合物，因为其不稳定的化学性质，导致在合成过程中会发生变质的情况，收率一般都很低，纯化难度很大，现有技术中一般是通过卤素交换、卤代反应或者重氮化反应来合成的，但是这些方法存在一些缺点如反应条件剧烈，难纯化，安全隐患高，不适合工艺放大。
技术实现思路
1、针对现有技术中3,5-二溴哒嗪的合成方法存在的不足，本专利技术的目的是提供一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，具有成本低廉、步骤简短易于操作、反应条件相对温和、安全隐患低且收率理想的优势。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，以3-溴哒嗪为原料，经硼酸酯化反应，得到中间体2(3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)哒嗪)，再在溴化铜作用下转化为目标化合物3(3,5-二溴哒嗪)，其合成路线如下：
4、
5、进一步，所述3,5-二溴哒嗪的合成方法包括以下步骤：
6、(1)将催化剂甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体和配体4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶加入到有机溶剂i中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)，搅拌20-50分钟，惰性气体保护下，将3-溴哒嗪的有机溶剂i溶液加入，加热回流，反应10-48小时。反应完成后，经后处理，得到化合物2。
7、(2)将化合物2加入有机溶剂ⅱ中，加入溴化铜，加热回流，反应10-48小时。反应完成后，经后处理，得到目标化合物3,5-二溴哒嗪。
8、更进一步，步骤(1)中，所述后处理为：反应完成后，将反应液冷却，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经纯化，得到化合物2。
9、更进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂i选自甲醇或乙醇或四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
10、更进一步，步骤(1)中，所述化合物1与有机溶剂i的质量体积比g/ml为1：(5-40)。
11、更进一步，步骤(1)中，所述化合物1与催化剂甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体的摩尔比为1：(0.05-0.15)，优选摩尔比为1：0.10。
12、更进一步，步骤(1)中，所述化合物1与配体4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶的摩尔比为1：(0.1-0.3)，优选摩尔比为1：0.2。
13、更进一步，步骤(1)中，所述纯化的方式选自打浆或柱层析或重结晶或蒸馏中的一种或多种。
14、更进一步，步骤(2)中，所述后处理为：反应完成后，将反应液冷却，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经纯化，得到目标化合物3,5-二溴哒嗪。
15、更进一步，步骤(2)中，所述纯化的方式选自打浆或柱层析或重结晶或蒸馏中的一种或多种。
16、更进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂ⅱ选自为乙腈或乙醇或乙酸乙酯或n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜或甲苯或丙酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
17、更进一步，步骤(2)中，所述化合物2与有机溶剂ⅱ的质量体积比g/ml为1：(5-40)。
18、更进一步，步骤(2)中，所述化合物1与溴化铜的摩尔比为1：(1-3)，更优选摩尔比为(1：2)。
19、与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：
20、本专利技术提出一种3,5-二溴哒嗪的制备方法，以3-溴哒嗪为原料，经硼酸酯化反应，得到3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)哒嗪，再在溴化铜作用下转化为目标化合物3,5-二溴哒嗪。该合成方法通过金属催化c-h硼酸酯化反应合成硼酸酯，再通过溴化铜构建溴代物，后处理和纯化简单，降低了反应和时间成本，可以实现工艺性放大，最终以简短的步骤、简便的操作、低廉的成本、相对温和的反应条件制得化合物3,5-二溴哒嗪，且产物收率高。
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1.一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，以3-溴哒嗪为原料，经硼酸酯化反应，得到3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)哒嗪，再在溴化铜作用下转化为目标化合物3,5-二溴哒嗪，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述后处理为：反应完成后，将反应液冷却，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经纯化，得到化合物2。
4.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理为：反应完成后，将反应液冷却，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经纯化，得到目标化合物3,5-二溴哒嗪。
5.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述惰性气体为氮气或氩气中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，
7.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1与有机溶剂I的质量体积比g/mL为1：(5-40)；
8.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂Ⅱ为乙腈或乙醇或乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜或甲苯或丙酮或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
9.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物2与有机溶剂Ⅱ的质量体积比g/mL为1：(5-40)；所述化合物1与溴化铜的摩尔比为1：(1-3)。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，以3-溴哒嗪为原料，经硼酸酯化反应，得到3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)哒嗪，再在溴化铜作用下转化为目标化合物3,5-二溴哒嗪，其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述后处理为：反应完成后，将反应液冷却，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经纯化，得到化合物2。
4.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理为：反应完成后，将反应液冷却，过滤，滤液旋干得到粗品，粗品经纯化，得到目标化合物3,5-二溴哒嗪。
5.根据权利要求2所述的一种化合物3,5-二溴哒嗪的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述惰性气体为...
【专利技术属性】
技术研发人员：张锐豪，郦荣浩，余国春，许惠敏，郭小燕，
申请(专利权)人：凯美克上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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