吸入组合物制造技术

本发明专利技术涉及干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约７０－约１２０微米ＶＭＤ和小于２５０微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达９６％重量的乳糖颗粒的直径小于１５０微米且其中多达２５％重量的乳糖颗粒的直径小于５微米。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本发明专利技术还公开了使用所述组合物的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及干粉吸入组合物、其制备方法和应用。本专利技术特别涉及混有颗粒乳糖的药物福莫特罗及其药物上可接受的衍生物的制剂。
技术介绍
为了使药物吸入患者肺中的关键靶部位，一般将吸入药物制成具有直径为至多10微米平均颗粒大小的微粉化形式。已经研发了大量有助于这类药物转运入患者肺部的装置。在一类装置、即干粉吸入器(DPI)装置中，待吸入的药物被分配入通过患者的吸气作用产生的气流中。已经研发出了大量这类装置。该装置可以为单剂量装置(例如，其中通过预计量的剂量装置、诸如胶囊分配药物)或多剂量装置(其中将药物储存在储器中且然后在分散入气流前计量，或其中预计量药物然后储存在诸如泡罩这类多剂量药包中)。在大量DPI装置中，将颗粒药物与较大平均颗粒大小的赋形剂粉末混合并将药物颗粒与赋形剂掺合成一般均匀的混合物。较大颗粒大小的赋形剂使得粉末混合物可流动且混合物的均匀性能够将其计量成可精确测定的剂量。这一结果在仅需要极小量的药物剂量时特别重要。例如，美国专利US3,957,965中描述了这类赋形剂粉末和使用这类赋形剂的吸入用药物粉末组合物。高度有效的吸入剂药物的精确计量产生了特定的问题，因为组合物中药物的量相对于载体的量而言可能特别小(对50份载体而言药物小于1份)。这种情况以通常对患者给予低于60微克剂量的药物福莫特罗为典型(剂量可以小至6微克)。Trofast的美国专利US6,199,607中描述了制备福莫特罗干粉组合物的多步骤法。所述的方法包括混合成分、随后使掺合物微粉化。随后处理微粉化颗粒以便在其晶体结构中除去非晶形区。然后使颗粒聚集、过筛并球形化，随后进行第二次过筛、球形化并过筛。需要的是生产干粉药剂、同时维持分散后所需的流动性和沉积特性的简单方法。专利技术概述本专利技术提供了用于药物干粉吸入的组合物，包括颗粒药物和确定颗粒大小和比例的乳糖载体。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本专利技术还公开了本专利技术组合物的使用方法。因此，描述了颗粒药物(例如福莫特罗)和确定颗粒大小和比例的乳糖的干粉吸入组合物，它们易于控制且易于将它们填充入多剂量干粉吸入器(MDPI)的储器(例如，参见WO 92/10229)中。另外，可以更精确地计量这些组合物且在用MDPI装置分配时，这些组合物提供了更均匀和连续性的分散。某些组合物还可能更为稳定。本专利技术在一个方面中提供了干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微米VMD和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。本专利技术在另一个方面中提供了包括本专利技术组合物的多剂量干粉吸入器。本专利技术在一个方面中提供了颗粒药物的给药方法，包括从多剂量干粉吸入器中吸入本专利技术组合物的步骤。本专利技术在另一个方面中提供了治疗有效量的通过本专利技术方法制备的组合物的给药方法，用于治疗对选择的药物起反应的疾病。附图简述附附图说明图1乳糖颗粒的颗粒大小分布的图解表示。附图2每次启动有代表性的带有标示要求的6μg福莫特罗市售产品(OXIS TURBUHALERTM，Batch ZE226)产生药物的图解表示。附图3每次启动带有标示要求的6μg IVAXTMMDPI产生的药物转运的图解表示。专利技术详述本专利技术提供了用于药物干粉吸入的组合物，包括颗粒药物和确定颗粒大小和比例的乳糖载体。该组合物在例如用于多剂量干粉吸入器时提供了更精确、均匀和一致性的分散。本专利技术还公开了本专利技术组合物的使用方法。本文参照的专利、公开申请和科学文献确立了本领域技术人员的知识并将它们的全部内容引入本文作为参考，就如同将这些文献特别和分别引入作为参考。本文引入的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何矛盾应以有利于后者的方式得到解决。同样，现有技术中认可的对措词或术语的定义与本说明书中教导的对措词或术语的定义之间的任何矛盾也应以有利于后者的方式得到解决。除非另有说明，本文所用的技术和科学术语具有本专利技术涉及的本领域技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域技术人员所公知的各种方法和材料。阐述药理学一般机理的标准参考书包括Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basisof Therapeutics)，10th Ed.，McGraw Hill Companies Inc.，NewYork(2001)。可以将本领域技术人员公知的任何合适的物质和/或方法用于实施本专利技术。不过，描述了优选的物质和方法。除非另有说明，下文描述和实施例中涉及的物质、试剂等获自商品来源。将本说明书、无论是在过渡性术语还是在权利要求主题中所用的术语″包括(comprise(s))″和″包括(comprising)″解释为开放式含义。即将这些术语解释为与术语″至少含有″或″至少包括″同义。当用于方法的上下文中时，术语″包括″指的是该方法至少包括所述的步骤，而还可以包括其它步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语″包括″指的是化合物或组合物至少包括所述的特征或成分，而还可以包括其它特征或成分。除非另有清楚的说明，本说明书中所用的单数形式″一种(a)″、″一种(an)″和″所述的(the)″还特别包括该术语涉及的复数形式。本文所用的术语″约″指的是近似、在…附近、大约或大约在。当术语″约″与数值范围联用时，它改变的是扩展所述上限与低于所述下限的范围。一般来说，本文所用的术语″约″改变所述数值上限和下限的变化在5％。除非另有特别的说明，本文所用的措词″或″以″和/或″中的″包括″含义使用，而不以″两者之一/或″中的″排他″含义使用。下文详细涉及本专利技术的具体实施方案。尽管结合这些具体实施方案描述了本专利技术，但是可以理解这类具体实施方案并非用来限定本专利技术。相反，可以包括另外的选择、改变和等同技术方案，它们均包括在如待批权利要求中所定义的本专利技术实质和范围内。在下文的描述中，列举了大量详细内容以便对本专利技术提供充分的理解。可以不使用这些具体描述中的某些或全部来实施本专利技术。在其它情况中，为了不干扰对本专利技术的理解，没有详细描述众所周知的方法操作。本专利技术的一个方面提供了干粉吸入组合物，包括药物颗粒和具有约70-约120微米体积平均直径(VMD)和小于250微米直径的乳糖颗粒的混合物，该混合物的特征在于多达96％重量的乳糖颗粒的直径小于150微米且其中多达25％重量的乳糖颗粒的直径小于5微米。在一种实施方案中，多达85％重量的乳糖颗粒的直径小于约90微米，而在另一种实施方案中，多达37％重量的乳糖颗粒的直径小于约60微米。在另一种实施方案中，多达35％重量的乳糖颗粒的直径小于约30微米，而在另一种实施方案中，多达31.5％重量的乳糖颗粒的直径小于约15微米。在该方面的其它实施方案中，多达30％重量的乳糖颗粒的直径小于约10微米，且在某些实施方案中，多达6.5-24.5％重量的乳糖颗粒的直径小于约5微米。在该方面的某些实施方案中，组合物包括至多10％重量的药物。在其它实施方案中，所述的药物为福莫特罗或其药物上可接受的衍生物或盐。在某些情况中，所述的药物为福莫特罗富马酸盐二水合物本文所用的对可变数值范围的描述用以表述可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
干粉吸入组合物，包括：　　　　（ａ）药物颗粒；和　　　　（ｂ）具有约７０－约１２０微米ＶＭＤ和小于２５０微米直径的乳糖颗粒的混合物，所述的混合物的特征在于多达９６％重量的乳糖颗粒的直径小于１５０微米且其中多达２５％重量的乳糖颗粒的直径小于５微米。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：曾宪明，
申请(专利权)人：诺顿希尔思凯尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]