【技术实现步骤摘要】
本公开总的来说涉及具有结合表皮生长因子受体2(erbb2或her2)的单链可变片段(scfv)、结合nkg2d的fab和抗体fc结构域的多特异性结合蛋白的药物制剂，以及此类多特异性结合蛋白和药物制剂用于治疗癌症例如局部晚期或转移性实体肿瘤的剂量方案。
技术介绍
1、尽管在文献中已报道了治疗癌症的大量研究尝试和科学进展，但这种疾病依然是显著的健康问题。正在开发癌症免疫疗法，以利用患者自身的免疫系统促进癌细胞的破坏。被癌症免疫疗法激活的免疫细胞包括t细胞和自然杀伤(nk)细胞。例如，设计了双特异性t-细胞衔接物以引导t-细胞对抗肿瘤细胞，从而对所述肿瘤细胞产生细胞毒性。也已创造了结合nk细胞和肿瘤相关抗原(taa)的双特异性抗体，用于癌症治疗(参见例如wo 2016/134371)。
2、her2是表皮生长因子受体家族中的一种跨膜糖蛋白。它是一种受体酪氨酸激酶，并调控细胞存活、增殖和生长。her2在人类恶性肿瘤中发挥重要作用。在大约30％的人类乳腺癌中erbb2基因被扩增或过表达。具有her2过表达的乳腺癌的患者与具有不过表达her2的癌症的患者相比，具有实质上更低的总体生存率和更短的无病间期。此外，her2的过表达导致乳腺癌转移的增加。已知her2的过表达也发生在许多其他癌症类型中，包括卵巢、食管、膀胱和胃癌、唾液腺导管癌、肺腺癌和侵蚀性子宫癌，例如子宫浆液性内膜癌。
3、已研究了结合her2和一种或多种免疫细胞表面蛋白的多特异性结合蛋白。例如，wo 2018/152518描述了结合her2、nkg2d和c
技术实现思路
1、本公开提供了包含多特异性结合蛋白的药物制剂，所述多特异性结合蛋白具有结合her2的scfv、结合nkg2d的fab和抗体fc结构域，所述制剂中的成分为所述多特异性结合蛋白的稳定进行了优化。还提供了在治疗癌症例如局部晚期或转移性实体肿瘤中使用所述多特异性结合蛋白和药物制剂的剂量方案。
2、因此，一方面，本公开提供了一种ph为5.5至6.5的药物制剂，其包括组氨酸、聚山梨醇酯、糖或糖醇和包含抗体fc结构域、结合nkg2d的fab和结合her2的单链可变片段(scfv)的多特异性结合蛋白。
3、在某些实施方式中，所述药物制剂中组氨酸的浓度为10至25mm。在某些实施方式中，所述药物制剂中组氨酸的浓度为约20mm。
4、在某些实施方式中，所述糖或糖醇是二糖。在某些实施方式中，所述二糖是蔗糖。在某些实施方式中，所述糖或糖醇是衍生自单糖的糖醇。在某些实施方式中，所述衍生自单糖的糖醇是山梨糖醇。在某些实施方式中，所述药物制剂中所述糖或糖醇的浓度为200至300mm。在某些实施方式中，所述药物制剂中糖或糖醇的浓度为约250mm。
5、在某些实施方式中，所述聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。在某些实施方式中，所述药物制剂中聚山梨醇酯80的浓度为0.005％至0.05％。在某些实施方式中，所述药物制剂中聚山梨醇酯80的浓度为约0.01％。
6、在某些实施方式中，所述药物制剂中nacl如果存在的话，其浓度为约10mm或更低。在某些实施方式中，所述药物制剂中nacl如果存在的话，其浓度为约1mm或更低。
7、在某些实施方式中，所述药物制剂的ph为5.8至6.2。在某些实施方式中，所述药物制剂的ph为5.95至6.05。
8、在某些实施方式中，所述药物制剂中所述多特异性结合蛋白的浓度为约10至约20mg/ml。
9、在某些实施方式中，当通过体积排阻色谱法测定时，在50℃温育3周后超过94％的所述多特异性结合蛋白具有天然构象。在某些实施方式中，当通过体积排阻色谱法测定时，在50℃温育3周后少于4％的所述多特异性结合蛋白形成高分子量复合物。
10、另一方面，本公开提供了本文公开的药物制剂在治疗癌症中的用途。在某些实施方式中，所述药物制剂在使用之前用0.9％ nacl溶液稀释。
11、另一方面，本公开提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括在初始的4周治疗周期中，在第1天、第8天和第15天向有需要的受试者给药多特异性结合蛋白，其中所述多特异性结合蛋白包含：(a)结合nkg2d的fab；(b)结合her2的scfv；和(c)抗体fc结构域。
12、在某些实施方式中，所述方法还包括在所述初始治疗周期后，在一个或多个后续的4周治疗周期中向所述受试者给药所述多特异性结合蛋白，其中在每个后续治疗周期中所述多特异性结合蛋白在第1天和第15天给药。在某些实施方式中，每个所述药剂包含选自5.2×10-5mg/kg、1.6×10-4mg/kg、5.2×10-4mg/kg、1.6×10-3mg/kg、5.2×10-3mg/kg、1.6×10-2mg/kg、5.2×10-2mg/kg、1.6×10-1mg/kg、0.52mg/kg、1mg/kg、1.6mg/kg、5.2mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和50mg/kg的量的所述多特异性结合蛋白。在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白通过静脉输注给药。
13、在某些实施方式中，所述多特异性结合蛋白被用作单一疗法。
14、在某些实施方式中，所述方法还包括向所述受试者给药抗pd-1抗体。在某些实施方式中，所述抗pd-1抗体是派姆单抗。在某些实施方式中，在所述初始治疗周期的第1天给药200mg的派姆单抗。在某些实施方式中，如果所述受试者接受一个或多个后续治疗周期，则在所述后续治疗周期中每三周一次给药200mg的派姆单抗。
15、在某些实施方式中，当通过免疫组织化学测定时，所述癌症是her2阳性的。在某些实施方式中，当通过免疫组织化学测定时，所述癌症中的her2水平被评分为至少1+。在某些实施方式中，所述癌症中的her2水平被评分为2+或3+。在某些实施方式中，所述癌症中的her2水平被评分为3+。
16、在某些实施方式中，所述癌症具有erbb2基因的扩增。在某些实施方式中，所述erbb2基因扩增通过荧光原位杂交来确定。在某些实施方式中，所述erbb2基因扩增通过dna测序来确定。
17、在某些实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。在某些实施方式中，所述癌症是局部晚期或转移性实体肿瘤。在某些实施方式中，所述癌症选自胃癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌(nsclc)、头颈癌、胆道癌、成胶质细胞瘤、肉瘤、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、食道癌、皮肤鳞状细胞癌、前列腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、胰腺癌和胆囊癌。在某些实施方式中，所述癌症是尿路上皮膀胱癌或转移性乳腺癌。
18、下述特点可以被并入到上文叙述的任一实施方式中：
19、在某些实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多特异性结合蛋白在制备用于在初始的4周治疗周期中在第1天、第8天和第15天但不在第22天，并在一个或多个后续的4周治疗周期中的每个后续治疗周期中的第1天和第15天，治疗有需要的受试者中癌症的药物中的用途，其中所述多特异性结合蛋白包含：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述多特异性结合蛋白以选自由5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的每次剂量组成的组中的量通过静脉输注给药。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述治疗还包括向所述受试者给药抗PD-1抗体。
4.根据权利要求1所述的用途，其中按照ASCO/CAP指南，所述癌症是HER2阳性的。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是局部晚期或转移性实体肿瘤。
6.根据权利要求1所述的用途，其中当通过免疫组织化学测定时，所述癌症中的HER2水平被评分为3+。
7.根据权利要求1所述的用途，其中当通过免疫组织化学测定时，所述癌症中的HER2水平被评分为2+或3+。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症具有ERB
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症具有ERBB2基因的扩增。
10.根据权利要求6或8所述的用途，其中所述癌症是胃癌。
11.根据权利要求6或8所述的用途，其中所述癌症是食道癌。
12.根据权利要求6或8所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述Fab包含：
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述Fab的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：94至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述Fab的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：98至少90％同一性的氨基酸序列。
15.根据权利要求1所述的用途，其中所述scFv包含：
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述scFv的重链可变结构域包含与SEQ ID NO：195至少90％同一性的氨基酸序列，并且所述scFv的轻链可变结构域包含与SEQ ID NO：196至少90％同一性的氨基酸序列。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述scFv的轻链可变结构域通过包含SEQ IDNO:143的氨基酸序列的柔性连接物连接到所述scFv的重链可变结构域的N-端。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述scFv的重链可变结构域包含位于第44位的半胱氨酸残基，所述scFv的轻链可变结构域包含位于第100位的半胱氨酸残基，氨基酸位置按照Kabat编号，并且其中这两个半胱氨酸残基形成二硫键。
19.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体Fc结构域包含连接到所述Fab的重链部分的第一抗体Fc序列和通过包含Ala-Ser的铰链连接到所述scFv的第二抗体Fc序列，并且其中所述第一和第二抗体Fc序列包含不同的促进异二聚化的突变。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述第一和第二抗体Fc序列各自包含人类IgG1抗体的铰链和CH2结构域。
21.根据权利要求1所述的用途，其中所述多特异性结合蛋白包含：
22.一种药物制剂，其包含：
...【技术特征摘要】
1.一种多特异性结合蛋白在制备用于在初始的4周治疗周期中在第1天、第8天和第15天但不在第22天，并在一个或多个后续的4周治疗周期中的每个后续治疗周期中的第1天和第15天，治疗有需要的受试者中癌症的药物中的用途，其中所述多特异性结合蛋白包含：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述多特异性结合蛋白以选自由5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg的每次剂量组成的组中的量通过静脉输注给药。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述治疗还包括向所述受试者给药抗pd-1抗体。
4.根据权利要求1所述的用途，其中按照asco/cap指南，所述癌症是her2阳性的。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症是局部晚期或转移性实体肿瘤。
6.根据权利要求1所述的用途，其中当通过免疫组织化学测定时，所述癌症中的her2水平被评分为3+。
7.根据权利要求1所述的用途，其中当通过免疫组织化学测定时，所述癌症中的her2水平被评分为2+或3+。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症具有erbb2基因的扩增。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述癌症具有erbb2基因的扩增。
10.根据权利要求6或8所述的用途，其中所述癌症是胃癌。
11.根据权利要求6或8所述的用途，其中所述癌症是食道癌。
12.根据权利要求6或8所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述fab包含：
14.根据权利要求13...
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·P·常，安·F·张，让玛丽·库勒洛特，阿斯亚·格林贝格，威廉·哈尼，克里斯托弗·瑞安·摩根，迈克尔·C·奈尔，尼古拉·瓦格曼，罗尼·魏，斯蒂芬·奥尼尔，丹尼尔·法伦，
申请(专利权)人：蜻蜓疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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