【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学，具体涉及一种稀土催化酮α-烷基化的方法。
技术介绍
1、利用先导化合物来制备多种同系物是药物化学中重要的研究工作。酮是最常见的重要有机化合物种类之一。α-烷基化反应代表了酮的一种重要同系化方法，已被广泛应用于复杂有机分子的合成研究中，为快速了解相关生物活性分子的结构与功能关系和发现新的药物分子发挥着难以替代的作用。例如，芳基乙酮是一种常见的有机合成中间体，其α-苄基化后的产物被用于治疗心律失常(mol.catal.2022,529,112540)、流感(nat.prod.res.2014,28,377-382.)、阿尔兹海默症(mol.pharmaceutics 2021,18,2482-2494.)等疾病。传统的酮α-烷基化方法是采用价格较昂贵的卤代烃作为烷基化试剂(chem.rev.2011,111,1215-1292.)，存在的突出问题是需要使用当量的碱、有机卤化物的毒性通常较大，由此不仅造成原子经济性差、成本高，而且还产生大量的盐型副产物(science 2014,345,68-72)。与烷基卤化物相比，醇更廉价易得、也更易处理和储存；醇作为烷基化试剂还有一个重要优点是原子经济性高，仅有的副产物是水，环境友好。利用醇替代卤代烃作为酮α-烷基化试剂已经成为一种重要发展趋势。然而，由于碳氧键反应活性相较碳卤键低，使用醇作为烷基化试剂存在的挑战性也会相应增大。因此，开发高效高选择性的相关反应催化体系显得尤为重要。为绕开醇脱羟基偶联方面存在的挑战，当前主要是采用借氢策略，先原位将醇转化成醛(酮)，然后再在
2、当前，经由借氢路径的醇与酮的碳碳偶联反应所采用的催化剂主要是过渡金属催化剂，并以贵金属钌(tetrahedron letters 2002,43,7987-7989.)和铱(j.am.chem.soc.2004,126,72-73.)为主。丰产过渡金属，如铁(angew.chem.int.ed.2015,54,14483-14486.)、锰(angew.chem.int.ed.2016,55,14967-14971.)、镍(org.lett.2018,20,5587-5591.)、钴(org.lett.2017,19,1080-1083.)等催化的酮与醇的α-烷基化反应报道较少。另外，已知的基于借氢途径的金属催化酮与醇的α-烷基化反应一般需要使用强碱和额外配体加速反应。因此，为了减少反应添加剂的使用和降低催化剂成本，需要进一步研发设计新的高效、环境友好的廉价金属催化剂。
3、
4、稀土金属以其毒性低、亲民的价格以及独特的性质，在有机合成领域越来越受到人们的关注和重视(acs catal.2021,11,2715-2734.)。稀土催化的碳碳键构筑反应已经取得了可喜的进展，如烯烃聚合反应(j.am.chem.soc.2024,146,2718-2727.)、碳氢键烷基化反应等(chemcatchem 2022,14,e202201083.)，充分展示了其与过渡金属的互补性及难以替代作用。然而，由于稀土元素缺乏可逆的双电子氧化还原活性及其配合物难发生β-h消除反应等原因，致使其难以像过渡金属一样催化醇的借氢反应。最近，nanduri等人发现smi2能促进酮与醇发生α-烷基化反应(chem asian j.2022,17,e202200041)，但是反应条件苛刻，并需要使用0.5当量kotbu。
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6、本专利技术报道了若干种结构简单、易得的稀土催化剂来促进酮与醇的α-烷基化反应。相比于其它已知的催化方法，本专利技术具有如下优点：(1)催化剂不含贵金属和复杂有机配体，制备方法简单高效，价格低廉，稳定性高；(2)催化过程操作方便、选择性好、效率高、最高收率可达98％，绿色环保，且放大反应效果稳定，无需外添加剂，适宜大批量工业应用；(3)应用广泛，适用于脂肪链、环烷烃、芳香基及杂环基等多种酮类衍生物的合成，可用于制备多种药物中间体的原材料；(4)不同于其它催化体系，本催化反应过程涉及在稀土金属催化剂作用下，原料酮与醇的原位氢转移，形成新的醇与醛(酮)；然后，新形成的醛(酮)与另一分子的原料酮发生aldol缩合反应形成α，β-不饱和酮中间物；最后，该中间物被原位形成的醇的反向氢转移还原得到α-烷基化的酮类衍生物。由于反应过程中酮基质充当了自催化剂角色，并避免了强碱的使用，从而有效克服了酮自缩合反应的发生，副产物仅为水，且是一条原子经济性好、工艺绿色的c-c键形成路径，应用前景十分广阔。(5)本专利技术方法应用前景广阔，例如，能够为药物分子多奈哌齐合成提供一条原子经济性好、绿色的新工艺路径。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种选择性好、效率高，工艺简单、价格低廉的稀土催化酮α-烷基化的方法。
2、是为酮与醇的α-烷基化反应提供若干种分子结构简单、催化活性高、稳定性好、普适性强的新催化体系。
3、本专利技术为酮与醇的α-烷基化反应提供若干种分子结构简单、催化活性高、反应体系绿色、普适性强、官能团兼容性好的稀土基催化剂，包括均三胺基稀土配合物、均三烷基稀土配合物、脒基二苄基稀土配合物、二茂稀土烷基配合物，或者其任意几种的组合；和酮与醇的α-烷基化反应形成新的催化体系。上述催化剂相对于现有的金属催化剂具有更理想的催化效果，
4、具体地，本专利技术提供的稀土催化酮α-烷基化的方法，在氮气保护下，以稀土配合物为催化剂，使用分子筛除水，酮(1)和醇(2)在有机溶剂中加热(60-140℃)反应6-48h；反应完成后，经分离纯化，得到酮的α-烷基化产物(3)，其反应式为：
5、
6、式中，r1选自烷基、各种取代和非取代的芳基和杂芳基；r2选自氢、烷基、(非)取代芳基；r3选自烷基、(非)取代芳基或杂芳基；r4选自氢、烷基。
7、所述催化剂选自均三胺基稀土配合物、均三烷基稀土配合物、脒基二苄基稀土配合物、二茂稀土烷基配合物，或者其任意几种的组合；其中，稀土金属选自sc、y、la、ce、pr、nd、pm、sm、eu、gd、te、dy、ho、er、tm、yb、lu。
8、进一步地：
9、所述催化剂与原料醇(2)的摩尔比为0.01-0.2。
10、所述酮(1)与醇(2)的摩尔比为1.2-0.8。
11、所述分子筛为3a分子筛、4a分子筛、5a分子筛。
12、所述分子筛质量与反应规模之比为40-160mg/mmol。
13、所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、己烷、n，n-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、dme等。
14、对反应产物进行分离纯化，所述分离纯化采用柱层析法。在反应结束后，将反应溶剂蒸出，经柱层析法本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种稀土催化酮α-烷基化的方法，其特征在于，具体步骤为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂与原料醇(2)的摩尔比为0.01-0.2；所述酮(1)与醇(2)的摩尔比为1.2-0.8。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述分子筛为3A分子筛、4A分子筛或5A分子筛；所述分子筛质量与酮的计量之比为40-160mg/mmol。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、四氢呋喃、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、DME。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应产物的分离纯化方法，是在反应结束后，将反应溶剂蒸出，经柱层析法分离纯化，干燥，之后得到目标产物；所用淋洗液为石油醚与乙酸乙酯混合物，石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1-2:1。
【技术特征摘要】
1.一种稀土催化酮α-烷基化的方法，其特征在于，具体步骤为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂与原料醇(2)的摩尔比为0.01-0.2；所述酮(1)与醇(2)的摩尔比为1.2-0.8。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述分子筛为3a分子筛、4a分子筛或5a分子筛；所述分子筛质量与酮的计量之比为40-160mg/mmol。
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