生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备技术

本发明专利技术涉及一种提供用于例如ＭＲＩ（磁共振成像）和ＮＭＲ（核磁共振）应用中的造影剂的设备和方法。根据本发明专利技术的方法包括以下步骤：获得（１００）位于溶剂中的可加氢不饱和底物化合物以及对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢（ｐ－［１］↑Ｈ↓［２］）的氢气（Ｈ↓［２］）对底物进行加氢（１１０），从而形成加氢的造影剂，将所述造影剂暴露于（１２０，３０５）磁场脉冲序列。所述设备包括具有生成磁场脉冲的磁处理单元（２４０）。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及对化合物进行仲氢诱导的超极化的设备和方法，尤其涉及用于磁共振成像过程的造影剂的制备。本专利技术的背景磁共振成像(MRI)是一种重要的诊断技术。由于其是无创性的，而且病人不暴露于有潜在危害的辐射，例如X线或来自放射形性材料的辐射，因此，该技术受到人们的青睐。近年来，在图像质量以及寻求该技术的新应用方面取得了显著的进步。所述进步依赖于数字图像处理、经改进的核磁共振(NMR)技术的快速发展以及高效造影剂(成像剂)的发展。特别受人关注的一项新技术涉及磁共振(MR)造影剂，所述造影剂基于的原理是核自旋的预极化，即超极化。作为NMR和MRI基础的共振现象的发生，必须存在具有非零核自旋的同位素。另外，由于NMR并不是一项极为敏感的技术，因此需要相对较高的浓度和/或较高的旋磁比，尤其是用于成像。经选择的同位素在需注射入病人体内的造影剂中的应用对所选择的同位素提出了进一步的要求，例如有关毒性的问题。大量的同位素具有所要求的自旋特性，但是在用于造影剂方面只有几种引起了人们的关注，例如碳同位素13C和氮同位素15N。碳同位素13C具有的许多特性使其可以作为MRI造影剂的功能部分。一个重要的特征是长的纵向弛豫时间T1。所述弛豫时间应该较长，从而在生成造影剂之后有时间将造影剂注射入病人体内，并使造影剂能够传输至待观测的器官。为了得到这种类型的有用的MR造影剂，信号强度应比热平衡信号高出许多。同一申请人的专利申请WO00/71166中描述了一种增加极化以及信号的方法和装置，所述信号来自含有例如13C的小有机分子。所述信号增加了104倍。所述方法称为仲氢诱导的极化(PHIP)，可以将核自旋序从仲氢分子转移至分子内非零自旋原子核，供其自旋极化，例如至13C或15N原子核。氢分子存在四种不同的自旋状态。其中一个形式的特征为反平行自旋，抵销了质子的磁矩。该形式称为仲氢。其它三种形式具有净磁矩，称为正氢。所述仲氢在低温下不旋转，但是正氢形式必须在所有温度下高频旋转，这是由于波函数的量子力学对称要求。其表明，在低温下，仲氢形式具有低得多的能量，因此，其是在能量上较为有利的形式。当温度低于20K时，仲氢和正氢形式的平衡比为100∶0，在80K时为48∶52，在室温下近似为1∶3。过渡金属催化剂的存在可以加速平衡，例如Fe2O3。仲氢在室温下弛豫很慢(如果没有催化剂)。WO00/71166中描述了如何对不饱和化合物进行催化加氢(采用仲氢)，所述不饱和化合物包括非零自旋原子核，例如13C。在加氢过程中以及之后，保留质子与仲氢的旋转关系，对13C原子核自旋的影响打破了所述自旋系统的平衡。质子将发出NMR信号，但是所述非平衡自旋序不足以使所述分子用于成像，这是因为，其具有不适合用于成像的反相行为。在上述引用的申请以及在K.Golman等的“Parahydrogen-induced polarization in imaging”，Magnetic Resonancein Medicine 461-5(2001)中，描述了一种磁场循环方法，将质子自旋级转化为碳自旋极化。第一步是，减少外部磁场(从相对较高的地磁场)，从而使组合质子-碳自旋系统进入强的耦合体系。在该体系中，标量耦合(J-耦合)对所述自旋系统的演变产生显著影响。应当迅速减小磁场，从而得到透热过程(非绝热的)。接下来，缓慢增加磁场强度(绝热过程)。所述磁场循环导致13C原子核的自旋极化大幅增加，得到同相NMR信号，并增强了所述化合物作为造影剂在成像过程中的应用。然而，所述磁场处理的结果依赖于组合自旋系统的标量耦合以及所述磁场的性能。WO00/71166中描述了磁场循环体系的例子，使图像质量显著提高。为了使该方法更加适用于医学和诊断应用，进一步提高碳自旋的极化程度并缩短PHIP造影剂的生成时间将是非常有意义的。同时，所述方法应该易于实施，不会显著增加生产造影剂的设备的成本。本专利技术的简介本专利技术的目的是提供一种方法和设备，用于生产MRI造影剂，所述造影剂具有高度极化的成像原子核自旋。所述目的由权利要求1所述的方法、权利要求9所述的设备以及权利要求7和8所述的计算机程序产品实现。根据本专利技术的生产造影剂的方法包括以下步骤，得到位于溶剂中的可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p-1H2)的氢气(H2)对底物加氢从而形成加氢的造影剂，将造影剂暴露于磁场脉冲序列，从而使自旋序从加氢的造影剂的质子转移至同一分子内原子核的极化，以增强用于MR应用中的造影剂的造影效果。根据本专利技术的优选实施方式，将一定剂量或部分剂量的造影剂暴露于初始磁场，之后暴露于具有第一磁场强度、第一方向和第一持续时间的第一磁场脉冲，接着暴露于一个或多个随后的磁场脉冲，其中两个连续脉冲的至少以下一个参数不同磁场强度、方向或持续时间。在所述序列的最后一个脉冲之后，向造影剂施加磁场强度量级和方向与所述初始磁场相同的磁场。根据本专利技术生产MR造影剂的设备包括生成磁场脉冲的装置。有利的是，所述生成磁场脉冲的装置可以包括正交Helmholtz对。所述磁处理单元可以进一步包括检测造影剂的诱导磁信号的装置，例如大量以不同方向设置的拾波线圈。本专利技术的设备和方法的一个优势在于，所得到的造影剂显著提高了图像质量和/或加快了MRI应用的过程，和/或提高了MNR应用的分析性能。另一个优势是，可以实施现有技术不可能或很难实现的新成像类型。本专利技术的设备和方法通过造影剂的成像原子核的高度极化以及快速实施生产造影剂的方法，实现了上述优势。附图的简要说明将参照附图对本专利技术进行详细描述，其中附附图说明图1的示意图描述了根据本专利技术的设备；附图2的示意图描述了根据本专利技术的设备的磁处理单元；附图3的流程图描述了根据本专利技术的方法的一个实施方式。本专利技术的详细描述有利的是，可以在本专利技术中利用WO00/71166所描述的部分设备和部分方法。WO00/71166教导了优选通过混合气态的富含仲氢(或正氘)的氢气以及不饱和化合物和加氢催化剂的溶液，从而进行加氢反应。本专利技术包括具有以下主要步骤的方法100获得一种溶液，其包括溶剂、可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂；110将所述溶液引入含有氢气(H2)的腔室中，所述氢气富含仲氢(p-1H2)，从而对底物进行加氢，以形成加氢的造影剂。根据本专利技术的方法引入了以下主要步骤120对造影剂施加磁场脉冲序列。所述序列中的磁场脉冲通常为1mT级，其持续时间为10ms。典型地，在三个正交方向上施加所述磁场脉冲。所述磁场脉冲可以将自旋序从新得到的加氢造影剂的质子转移至位于相同分子内具有较慢弛豫的原子核的极化，优选为13C或15N原子核。以下将描述在生产成像剂期间提供磁场脉冲序列的根据本专利技术的设备和方法。所采用的可加氢的底物可以为例如WO99/24080中描述的仲氢底物。对于生物或准生物方法或合成聚合物(例如肽、聚核酸等)合成的体外或体内MR研究，所述底物优选为可加氢的，以形成参与上述反应的分子，例如氨基酸、核酸、受体结合分子等，或者是天然所述分子或类似物。本专利技术方法的步骤100中使用的溶剂可以是任何适当的材料，其用作所述底物和加氢催化剂的溶剂。WO99/24080中讨论了许多可能的溶剂。当所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产ＭＲ造影剂的方法，所述方法包括以下步骤：－获得位于溶剂中的包括可加氢不饱和底物化合物和对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，其中所述底物化合物包括成像原子核；－用富含仲氢（ｐ－［１］↑Ｈ↓［２］）的氢气（Ｈ↓［２］）对 底物加氢，以形成加氢造影剂；－将造影剂暴露于磁场脉冲序列，从而使自旋序从加氢造影剂中的质子转移至同一分子中原子核的极化，以增加用于ＭＲ应用中的造影剂的造影效果。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JH阿登克耶尔拉森，O阿克塞尔松，H约翰松，
申请(专利权)人：阿默森保健研发公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]