甲磺酸桂哌齐特晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及“甲磺酸桂哌齐特晶型及其制备方法”，属于化学制药领域。本发明专利技术制备得到甲磺酸桂哌齐特的晶型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ，三种晶型的在水中溶解度均大于无定形原料，特别适用于注射剂，其晶型的化学稳定性较无定形原料要好，给药品生产、原料药的储藏和运输带来了便利，同时提高了药物的安全性，特别是晶型ＩＩ，其高温、高湿下的顺式异构体还相应的减少，为药物临床应用提供了安全保障。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及。
技术介绍
马来酸桂哌齐特是桂哌齐特的马来酸盐，在中国上市的剂型主要为注射液。马来酸桂哌齐特具有扩张脑血管和促进神经细胞营养代谢的双重作用，近两年在国内已开始应 用于心脑血管的治疗。马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入平滑 肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低 血管阻力、增加血流量，能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制cAMP磷 酸二酯酶，使cAMP数量增加，还能提高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的 能力，降低血液的粘性，改善微循环，可通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢。 桂哌齐特的结构中有一顺反异构的双键，在长期的存放过程中，其顺式异构体含 量会明显升高，而该顺式异构体具有较大的毒性，给药品生产、原料药的储藏和运输带来了 极大的不便，且对药物安全性影响较大，给临床应用带来一定的风险。 专利申请桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法(申请号200710096248. 2)中得到一种甲磺酸桂哌齐特，结构式如下 oH,CO、OH3C—S—OH O 其在水中的溶解度较马来酸桂哌齐特要大，其稳定性也比马来酸桂哌齐特要好， 特别适合制成注射液，符合桂哌齐特的用药剂型，虽然上述提到的甲磺酸盐的药物安全性 影响减小了，但药物安全性问题还是存在，原料甲磺酸桂哌齐特为无定形粉末，化学性质不 稳定，它的结构中有一顺反异构的双键，在长期的存放过程中，其顺式异构体含量会明显升 高，而该顺式异构体具有较大的毒性，给临床应用带来一定的风险。因此，有必要进一步提 高甲磺酸盐的稳定性，使药物安全性影响降到最低限度。
技术实现思路
本专利技术针对上述领域中的缺陷，提供甲磺酸桂哌齐特的不同晶型，其在水中的溶解度有所提高，原料稳定性好，提高了药物安全性。 同时提供甲磺酸桂哌齐特晶型的制备方法。 甲磺酸桂哌齐特晶型I，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射线 粉末衍射在5. 3 ±0. 2， 9. 2 ±0. 2， 22. 8 ±0. 2处有特征峰。 甲磺酸桂哌齐特晶型I，其特征还在于其DSC中熔化吸热峰转变在244t:，使 用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射在16. 9±0. 2， 17. 2±0. 2， 17. 7±0. 2，20. 6±0. 2， 21. 2±0. 2处有特征峰。 甲磺酸桂哌齐特晶型II，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射 线粉末衍射在9. 1±0. 2，17. 1±0. 2，22. 8±0. 2处有特征峰。 甲磺酸桂哌齐特晶型II，其特征还在于其DSC中熔化吸热峰转变在245t:，使 用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射在16. 7±0. 2， 17. 6±0. 2， 18. 6±0. 2， 19. 0±0. 2， 25. 7±0. 2处有特征峰。 甲磺酸桂哌齐特晶型III，其特征在于为甲磺酸桂哌齐特二水合物，使用Cu-Ka 辐射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射在5. 8±0. 2， 11. 5±0. 2， 17. 2±0. 2处有特征峰。 甲磺酸桂哌齐特晶型III，其特征还在于为甲磺酸桂哌齐特二水合物，其DSC 中熔化吸热峰转变在246t:，使用Cu-Ka辐射，以29角度表示的X-射线粉末衍射在 16. 4±0. 2， 18. 0±0. 2，20. 2±0. 2，21. 7±0. 2，23. 6±0. 2处有特征峰。 甲磺酸桂哌齐特晶型I的制备方法，将甲磺酸桂哌齐特加入到二氯甲烷、三氯 甲烷、硝基甲烷、DMF中的一种或多种溶剂中微热溶解，溶剂挥发后得到晶体，其中溶质与 溶剂的比例为lg : 40-80mL，或者将甲磺酸桂哌齐特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲 烷、DMF、甲醇、乙二醇单甲醚中微热溶解，再将溶液滴加到乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈中， 析出晶体，其中溶质与溶剂的比例为lg : 10-40mL，溶液滴加时，溶液与溶剂的比例为 lmL : 30-60mL。 甲磺酸桂哌齐特晶型II的制备方法，将甲磺酸桂哌齐特溶解于甲醇、乙醇、正丙 醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、乙腈溶剂中的一种或几种，静置，溶剂挥发后得晶体， 其中溶质与溶剂的比例为2g : 3-10mL，或者将甲磺酸桂哌齐特溶解于硝基甲烷，再将溶液 滴加到乙腈中，或者将甲磺酸桂哌齐特溶解于匿SO溶剂，再将溶液滴加到四氯化碳和乙醚 的混合溶剂中，析出晶体，其中溶质与溶剂的比例为lg : 5-20mL，溶液滴加时，溶液与溶剂 的比例为lmL : 10-20mL。 甲磺酸桂哌齐特晶型III的制备方法，将甲磺酸桂哌齐特溶解于水中，静置或加 入丙酮后静置，析出晶体，其中溶质与水的比例lg : 4-10mL，丙酮与水的比例为1 : 5. 甲磺酸桂哌齐特晶型I、 II、 III在制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的 应用。 所述药物的剂型为药学上可接受的任一剂型。 本专利技术采用专利申请桂哌齐特的新的药用盐及其制备方法(申请号 200710096248. 2)所述的方法制备得到的甲磺酸桂哌齐特，对其进行晶型检测为无定形晶 体，见附图1。通过单一溶剂以及混合溶剂培养单晶，并且采用液液和气液扩散扩散的方法 培养单晶及其粉末，通过粉末XRD、单晶XRD测试、热重-热差分析(TGA-DSC)、元素分析等 测试结果分析，发现制得多种晶型，较无定形晶体稳定性较好的有晶型1、晶型II和晶型 III，其中晶型III带有两个溶剂分子。 本专利技术将该产物作为起始原料，在溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇/ 乙醚、二氯甲烷/乙醚、甲醇/甲基叔丁基醚、DMF/乙醚、乙二醇单甲醚/乙醚、乙二醇单甲 醚/乙腈中的结晶均为晶型I。以29角度表示的X-射线粉末衍射在5.3士0.2，9.2士0.2， 16. 9±0. 2， 17. 2±0. 2， 17. 7±0. 2， 20. 6±0. 2， 21. 2±0. 2， 22. 8±0. 2处有特征峰，且2 9 角度在5. 3±0. 2， 9. 2±0. 2， 22. 8±0. 2三处的特征峰是三强峰。溶解度和稳定性考察实验证明，晶型I的溶解度较原料稍大，稳定性好于原料，其DSC-TGA和元素分析表明，该晶型不 含有结晶水。 本专利技术将该产物作为起始原料，在溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇、仲丁醇、乙腈、硝基甲烷/乙腈、DMSO/四氯化碳/乙醚中的结晶为晶型n。以29角 度表示的X-射线粉末衍射在9. 1±0. 2， 16. 7±0. 2， 17. 1±0. 2，17. 6±0. 2，18. 6±0. 2，19. 0±0. 2，22. 8±0. 2，25. 7±0. 2，处有特征峰，且2 9角度9. 1±0. 2， 17. 1±0. 2， 22. 8±0. 2三处的特征峰是三强峰。溶解度和稳定性考察实验证明，晶型II的溶解度较原 料稍大，稳定性好于原料，其DSC-TGA和元素分析表明，该晶型不含有结晶水。 本专利技术将该产物作为起始原料，在溶剂水，水/丙酮中的结晶为晶型III。以2 e 角度表示的X-射线粉末衍射本文档来自技高网...

【技术保护点】
甲磺酸桂哌齐特晶型Ⅰ，其特征在于：使用Ｃｕ－Ｋａ辐射，以２θ角度表示的Ｘ－射线粉末衍射在５．３±０．２，９．２±０．２，２２．８±０．２处有特征峰。

【技术特征摘要】
甲磺酸桂哌齐特晶型I，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.3±0.2，9.2±0.2，22.8±0.2处有特征峰。2. 如权利要求1所述的甲磺酸桂哌齐特晶型I，其特征在于其DSC中熔化吸热峰转变 在244t:，使用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射还在16. 9 ±0. 2， 17. 2 ±0. 2， 17. 7±0. 2，20. 6±0. 2，21. 2±0. 2处有特征峰。3. 甲磺酸桂哌齐特晶型II，其特征在于使用Cu-Ka辐射，以2e角度表示的X-射线 粉末衍射在9. 1±0. 2，17. 1±0. 2，22. 8±0. 2处有特征峰。4. 如权利要求3所述的甲磺酸桂哌齐特晶型II，其特征在于其DSC中熔化吸热 峰转变在245°C，使用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射还在16. 7±0. 2，17. 6±0. 2， 18. 6±0. 2， 19. 0±0. 2，25. 7±0. 2处有特征峰。5. 甲磺酸桂哌齐特晶型III，其特征在于为甲磺酸桂哌齐特二水合物，使用Cu-Ka辐 射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射在5. 8±0. 2， 11. 5±0. 2， 17. 2±0. 2处有特征峰。6. 如权利要求5所述的甲磺酸桂哌齐特晶型III，其特征在于其DSC中熔化吸热 峰转变在246t:，使用Cu-Ka辐射，以2 e角度表示的X-射线粉末衍射还在16. 4±0. 2，18. 0±0. 2，20. 2±0. 2，21. 7±0. 2，23. 6±0. 2处有特征峰...

【专利技术属性】
技术研发人员：车冯升，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]