【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药代动力学和药效动力学模型，具体涉及基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法。
技术介绍
1、替加环素是甘氨酰四环素类药物中首个应用于临床的药物，对革兰阳性或革兰阴性需氧菌、非典型致病菌以及厌氧性细菌均具有非常高的活性，且对多种耐药菌亦有着超强的抑制作用，是临床治疗感染的关键用药。然而，经全身静脉滴注用药时，其组织分布广，难以透过血脑屏障，脑组织及脑脊液中药物浓度分布较低，可能无法达到有效的治疗浓度，使其对颅内感染的疗效较差。
2、药物能否通过血脑屏障是影响颅内感染疗效的重要环节，对于抗菌药物单纯静脉用药无效的多重耐药菌颅内感染，若药物的最低抑菌浓度(mic)较高，或是因难以穿过血脑屏障致无法达到有效治疗浓度，选择脑室注射或鞘内注射等给药方式，可以避开血脑屏障，使药物在脑脊液中迅速达到有效的治疗浓度，从而实现有效治疗的目的。
3、研究表明，采用替加环素脑室注射方式治疗颅内感染，可降低约84％的患者死亡率，其是增加临床治愈率的有效方式，并且中枢神经系统的安全性也较好。因此，替加环素经脑室注射的给药方式正越来越多地应用于颅内感染的治疗。然而，替加环素经脑室注射给药的最佳给药方式尚无定论(包括药物浓度、单次剂量、给药频次等)，而且并未通过客观的指标来评价给药方案针对特定的最低抑菌浓度时的有效性。
4、在抗菌药物的临床研究中，常常利用蒙特卡洛模拟(mcs)和pk/pd模型来评价给药方案，进而实现精准有效地治疗。蒙特卡洛模拟，又称随机抽样或统计试验方法，属于计算数学的一个分支，
5、因此，亟需制定一项利用pk/pd指标评价替加环素脑室注射方案对颅内感染有效性的方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，为解决该问题，本专利技术先确定预测脑室注射给药时临床和微生物疗效的pk/pd指标；同时，本专利技术通过pk/pd指标来评价给药方案针对特定的最低抑菌浓度时的有效性。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，以蒙特卡洛模拟结合pk/pd模型进行评价，包括以下步骤：
4、(1)确定脑室注射给药的pk/pd指标、计算公式及目标靶值
5、pk/pd指标为fcmax/mic，计算公式如下：
6、
7、fcmax为游离药物脑脊液峰浓度，vss为稳态表观分布体积，dose为24h脑室注射给药剂量，mic为最小抑菌浓度，f为游离药物分数；
8、fcmax/mic≥8为替加环素脑室注射治疗颅内感染有效的pk/pd指标目标靶值；
9、(2)对不同替加环素脑室注射给药方案进行蒙特卡洛模拟，根据模拟得到fcmax/mic结果，计算不同给药方案在各特定mic时达到pk/pd目标靶值的概率，即pta；然后计算不同给药方案对病原菌群体达到pk/pd目标靶值的期望概率，即cfr；cfr≥90％或pta≥90％的给药方案为有效给药方案。
10、优选的，fcmax/mic≥8为替加环素脑室注射治疗泛耐药鲍曼不动杆菌xdrab颅内感染有效的pk/pd指标目标靶值。
11、优选的，所述替加环素脑室注射给药方案包括：2mg/每12小时、3mg/每12小时、4mg/每12小时、5mg/每12小时、6mg/每12小时、10mg/每12小时，药物浓度分别为0.5mg/ml和1.0mg/ml，次数为1次。
12、优选的，应用whonet软件统计对xdrab的mic分布情况；应用oracle crystalball11.1.24软件对不同替加环素脑室注射给药方案进行蒙特卡洛模拟
13、优选的，所述有效给药方案包括：当mic为2mg/l时选用2mg/每12小时给药方案，当mic为4mg/l时选用3mg/每12小时给药方案，当mic为8mg/l时选用5mg/每12小时给药方案，药物浓度不超过1mg/ml。
14、与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
15、1、研究方法的创新：本专利技术以mcs结合pk/pd模型评价了脑室注射给药方案在颅内感染中的应用。
16、2、研究理论的创新：替加环素是时间依赖性抗生素，静脉给药时预测其临床和微生物疗效的最佳pk/pd指标是auc/mic，然而由于血脑屏障的存在，经静脉给药途径常规剂量以及加倍剂量稳态脑脊液浓度均无法起到杀菌作用，脑室注射pk与血药浓度的关系较小，静脉给药途径的pk/pd指标不适用于脑室注射给药途径，因此，本专利技术提出将fcmax/mic作为脑室注射给药时预测其临床和微生物疗效的最佳pk/pd指标。
17、3、研究框架的创新：经脑室注射给药途径治疗颅内感染的研究报道均为案例报道且给药方案不统一，本专利技术采用了回顾性案例收集和蒙特卡洛模拟框架模式，利用回顾性临床数据以模拟出数据，通过模拟数据评价并筛选出最佳给药方案。
18、4、脑室注射有效给药方案推荐：当mic为2mg/l时选用2mg/每12小时给药方案，当mic为4mg/l时选用3mg/每12小时给药方案，当mic为8mg/l时选用5mg/每12小时给药方案，药物浓度不超过1mg/ml。
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1.基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，以蒙特卡洛模拟结合PK/PD模型进行评价，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，fCmax/MIC≥8为替加环素脑室注射治疗泛耐药鲍曼不动杆菌XDRAB颅内感染有效的PK/PD指标目标靶值。
3.根据权利要求1所述的基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，所述替加环素脑室注射给药方案包括：2mg/每12小时、3mg/每12小时、4mg/每12小时、5mg/每12小时、6mg/每12小时、10mg/每12小时，药物浓度分别为0.5mg/mL和1.0mg/mL，次数为1次。
4.根据权利要求1所述的基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，应用WHONET软件统计对XDRAB的MIC分布情况；应用Oracle Crystal ball11.1.24软件对不同替加环素脑室注射给药方案进行蒙特卡洛模拟。
5.根据权利要求1所述的基于蒙特卡洛模拟评价替加环素
...【技术特征摘要】
1.基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，以蒙特卡洛模拟结合pk/pd模型进行评价，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，fcmax/mic≥8为替加环素脑室注射治疗泛耐药鲍曼不动杆菌xdrab颅内感染有效的pk/pd指标目标靶值。
3.根据权利要求1所述的基于蒙特卡洛模拟评价替加环素脑室注射给药有效性的方法，其特征在于，所述替加环素脑室注射给药方案包括：2mg/每12小时、3mg/每12小时、4mg/每12小时、5mg/每12小时、6mg/每12小时、10mg/每12小时，药物浓度分别为0.5m...
【专利技术属性】
技术研发人员：李长秀，刘燕琳，高菲，侯大鹏，张晗，李晋，王婧，耿涛，耿彪，王丽，
申请(专利权)人：山东第一医科大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：
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