【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抑制brm的化合物、其用途及含其的药物组合物。
技术介绍
1、癌症是全球人类死亡的主要原因之一，主要由遗传和表观遗传改变引起。这些改变会影响正常细胞的基因表达或信号通路，导致正常细胞转化为恶性肿瘤细胞。肿瘤样本的癌症基因组测序结果发现，人类atp依赖性染色质重塑复合物swi/snf的亚基基因在＞20％的人类肿瘤中发生突变，且多为功能丧失型突变。
2、brm(protein brahma homolog)为swi/snf复合物的atpase亚基，与同是atpase亚基的brg1(protein brahma homolog 1)相互排斥。atpase水解atp为swi/snf复合物提供能量，使其行使调控基因表达和关键细胞过程的功能，对维持细胞活力具有重要作用。
3、brg1基因(smarca4)在多癌症种类中发生高突变，包括但不限于黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、食道胃腺癌、尿路上皮膀胱癌、结直肠癌。相比之下，brm基因(smarca2)很少发生突变。brm与brg1在参与调控细胞周期与激素作用通路、dna损伤修复应答等细胞活力相关的功能方面存在互补和冗余，因此在brg1基因缺陷的肿瘤细胞中，brm可以补偿brg1的功能损失，维持swi/snf复合物的功能，以支持细胞活力。
4、brm与brg1的合成致死性，在多种类型的肿瘤细胞的体外和体内疾病模型中都得到了验证：在brg1基因缺陷的细胞中降解brm、或沉默brm基因表达，均会抑制体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长；brg1基因
5、相比brg1，药物干扰brm毒性风险更低。brm-swi/snf复合物的atpase酶活性和染色质重塑能力远低于brg1-swi/snf复合物，在正常细胞中，swi/snf复合物主要依赖brg1行使功能。纯合敲除brg1基因不会引起小鼠胚胎致死和影响成年小鼠的生殖能力，这与纯合敲除brm基因的表现相反。
6、因此，靶向抑制brm atpase活性有潜力成为brg1基因突变肿瘤的新型治疗方案。
7、目前还未有brm atpase抑制剂药物进入临床阶段，但已有brm atpase抑制剂正在临床前研发过程中，foghorn近期披露的专利wo2022103899中公开了多个高选择性的brmatpase抑制剂，结构示例如下：
8、
技术实现思路
1、本专利技术提供了如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，r1为-cn、-oc1-3烷基、-nrr2r3、-sc1-3烷基、oh；
4、r2和r3各自独立地为c1-3烷基。
5、在一个优选的方案中，r2和r3各自独立地为h或甲基。
6、在一个更优选的方案中，r1为-cn、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-sch3、oh。
7、本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐可为如下任一化合物：
8、
9、本专利技术还提供了如上所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备brm atpase抑制剂中的用途。该用途包括治疗黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、食道胃腺癌、尿路上皮膀胱癌或结直肠癌的用途。
10、本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含如上所示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
11、如本文所述，术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。
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1.一种如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2和R3各自独立地为H或甲基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，R1为-CN、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-SCH3、OH。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为如下任一化合物：
5.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备BRMATPase抑制剂中的用途。
7.一种如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗黑色素瘤、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、食道胃腺癌、尿路上皮膀胱癌或结直肠癌的用途。
【技术特征摘要】
1.一种如下式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，r2和r3各自独立地为h或甲基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，r1为-cn、-och3、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-sch3、oh。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为如下任一化合物：
<...【专利技术属性】
技术研发人员：胡永韩，王仁林，彭冲，魏海阳，吴政，
申请(专利权)人：上海信诺维生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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