【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
技术介绍
1、阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)，是一种血脂调节药，主要作用部位在肝脏，可减少胆固醇的合成，增加低密度脂蛋白受体合成，使总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
2、阿托伐他汀钙化学名为(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙三水合物，结构式如下：
3、
4、阿托伐他汀钙由关键中间体缩合物脱保护、水解、成盐制备。
5、阿托伐他汀钙中间体缩合物即上文所提到关键中间体缩合物，其化学名为(4r,6r)-2-[6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙酯-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基]乙酸叔丁酯，结构式如下：
6、
7、阿托伐他汀钙中间体缩合物由母核m4和侧链a9缩合制备，反应式如下：
8、
9、现有阿托伐他汀钙中间体的制备方法的反应效率、产物收率以及安全环保性均有待进一步提高，生产成本有待降低。例如专利cn106938996a使用正庚烷/四氢呋喃混合溶剂加热回流反应30～50h，浓缩除去混合溶剂，加乙醇/水析晶，制备缩合物，收率80～85％。专利cn106397296a使用环己烷、甲苯、环己烷/甲苯混合溶剂加热90～98℃回流20h，浓缩除去混合溶剂，
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种反应效率高，后处理简单，成本低，安全环保，适用于工业化生产的阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
2、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
3、一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
4、(1)向反应容器中加入异丙醇、特戊酸和侧链a9，20～30℃下混合反应；
5、(2)向步骤(1)的反应液中加入母核m4和催化剂，80～82℃下常压蒸馏反应，所述催化剂为四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵，四丁基氟化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵中的一种或多种；
6、(3)向步骤(2)的反应液中加入水，降温结晶，晶体即为所述阿托伐他汀钙中间体，
7、所述侧链a9的结构式为：所述母核m4的结构式为：所述阿托伐他汀钙中间体的结构式为：
8、本专利技术异丙醇作为反应溶剂，在催化剂作用下反应的同时蒸除反应产生的水(80～82℃下常压蒸馏反应时，反应生成的水和异丙醇共沸蒸出，促进反应正向进行)，相比现有采用烃类混合溶剂作为反应溶剂的缩合反应，本专利技术能降低反应温度、大大缩短反应时间，减少副反应的发生，降低副产物的量，提高产品质量，在相同的溶剂体系下加水结晶(催化剂保留在母液中)，简化后处理操作，溶液还可以回收套用。
9、优选地，所述步骤(2)中，在进行所述常压蒸馏反应的同时，向反应液中滴加异丙醇，控制异丙醇的滴加速度与馏出液的速度一致。
10、优选地，所述步骤(1)中异丙醇和所述步骤(2)中母核m4的配比为(4～8)ml/g，例如4ml/g、4.5ml/g、5ml/g、5.5ml/g、6ml/g、6.5ml/g、7ml/g、7.5ml/g、8ml/g。
11、优选地，所述步骤(1)中侧链a9和所述步骤(2)中母核m4的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1，例如0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1.0:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1。
12、优选地，所述步骤(1)中特戊酸和所述步骤(2)中母核m4的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1，例如0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.95:1、1.0:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1。
13、优选地，所述步骤(1)中，先向反应容器中加入异丙醇和特戊酸，然后滴加侧链a9，控制滴加时间为0.5～1h。
14、优选地，所述步骤(2)中催化剂和所述步骤(2)中母核m4的投料摩尔比为(0.01～0.2)：1。
15、进一步优选地，所述步骤(2)中催化剂和所述步骤(2)中母核m4的投料摩尔比为(0.05～0.2)：1。
16、再进一步优选地，所述步骤(2)中催化剂和所述步骤(2)中母核m4的投料摩尔比为(0.08～0.12)：1，例如0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.11:1、0.12:1。
17、优选地，所述步骤(2)的反应时间为6～8h。
18、优选地，所述步骤(3)中水和所述步骤(2)中母核m4的配比为(2～4)ml/g，例如2ml/g、2.5ml/g、3ml/g、3.5ml/g、4ml/g。
19、优选地，所述结晶的温度为0～10℃。
20、进一步优选地，所述结晶的温度为4～10℃。
21、再进一步优选地，所述结晶的温度为4～8℃。
22、更进一步优选地，所述结晶的温度为4～6℃。
23、优选地，所述结晶的时间为1～12小时。
24、进一步优选地，所述结晶的时间为5～12小时。
25、再进一步优选地，所述结晶的时间为8～12小时。
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【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，在进行所述常压蒸馏反应的同时，向反应液中滴加异丙醇，控制异丙醇的滴加速度与馏出液的速度一致。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中异丙醇和所述步骤(2)中母核M4的配比为(4～8)ml/g。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中侧链A9和所述步骤(2)中母核M4的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1；
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，先向反应容器中加入异丙醇和特戊酸，然后滴加侧链A9，控制滴加时间为0.5～1h。
6.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂和所述步骤(2)中母核M4的投料摩尔比为(0.01～0.2)：1。
7.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的
8.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中水和所述步骤(2)中母核M4的配比为(2～4)ml/g。
9.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述结晶的温度为0～10℃，结晶时间为1～12小时。
10.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)为：将步骤(2)的反应液降温至0～10℃，于0～10℃下搅拌析晶1～12小时，过滤，滤饼用浓度为65～75％的异丙醇水溶液打浆，抽干，湿品于60～70℃下真空干燥至恒重。
...【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，在进行所述常压蒸馏反应的同时，向反应液中滴加异丙醇，控制异丙醇的滴加速度与馏出液的速度一致。
3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中异丙醇和所述步骤(2)中母核m4的配比为(4～8)ml/g。
4.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中侧链a9和所述步骤(2)中母核m4的投料摩尔比为(0.8～1.2)：1；
5.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，先向反应容器中加入异丙醇和特戊酸，然后滴加侧链a9，控制滴加时间为0.5～1h。
6.根据权利要求1所...
【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，段殚，刘冬，刘清，杨慧，薄辉，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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