【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医学，尤其涉及β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在制备多黏菌素e增效剂中的应用。
技术介绍
1、多黏菌素e是由多黏芽孢杆菌产生的一种多肽类抗生素，对大多数革兰阴性菌均有抑制作用。多黏菌素e发挥抗菌作用的机制是其可以通过与细菌外膜lps中的脂质a部分相互作用，导致细菌膜通透性的改变和内容物的流出，从而抑制细菌生长并导致细菌死亡。近年来，随着细菌耐药性形式的日益严峻，多黏菌素e成为临床治疗多重耐药菌感染的重要药物之一。与此同时，多重耐药病原体对多黏菌素e耐药率的不断上升，增加了脓毒症患者的死亡率，这进一步加重了多黏菌素e在临床上的应用负担。
2、研究表明，染色体介导的双组份系统phopq和pmrab的突变，可以调节epta或arnt表达，将petn或l-ara4n插入脂质a，从而降低多粘菌素对lps的亲和力。此外，2015年质粒介导的多黏菌素耐药基因mcr-1的出现和mcr家族的广泛流行，严重威胁了多黏菌素e的临床应用。因此，亟需找到可以提高细菌对多黏菌素e敏感性的增效剂，以恢复细菌对多黏菌素e的敏感性。
3、β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁是一种羟基萘醌类化合物，是临床常用传统中草药紫草的活性成分之一，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节、促进伤口愈合等多种药理作用。研究表明，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁通过直接靶向成纤维细胞生长因子受体1(fgfr1)并抑制其活性来抑制结直肠癌细胞和皮肤癌细胞的增殖。此外，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁还可作为tlr7/8的拮抗剂，为治疗与银屑病发病机制类似的自身免疫性
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在制备多黏菌素e增效剂中的应用。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在制备多黏菌素e增效剂中的应用。
4、本专利技术还提供了一种抑菌组合物，包括β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e。
5、优选的，所述β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e的质量比为0.5～512：1。
6、优选的，所述β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在所述组合物中的终浓度为1～8μg/ml；
7、优选的，所述多黏菌素e在所述组合物中的终浓度为0.0078～2μg/ml。
8、本专利技术还提供了所述的抑菌组合物在抑制多黏菌素e耐药菌或多黏菌素e敏感菌中的应用。
9、优选的，所述多黏菌素e耐药菌为质粒介导的mcr阳性细菌或二元调控系统突变导致的耐药菌；所述多黏菌素e敏感菌为对多黏菌素e表现敏感的革兰阴性菌。
10、优选的，所述mcr阳性细菌和/或二元调控系统突变导致的耐药菌为：mcr-1阳性肺炎克雷伯菌20、mcr-8阳性肺炎克雷伯菌126、mcr-9阳性肺炎克雷伯菌57、mgrb突变肺炎克雷伯菌251、mcr-1阳性大肠杆菌zj71、mcr-3阳性大肠杆菌phsg299-mcr-3、二元调控系统突变大肠杆菌bw25113-pmrbwt或mcr-9阳性沙门氏菌5；
11、优选的，所述对多黏菌素e表现敏感的革兰阴性菌为肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、沙门氏菌、鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌。
12、优选的，当所述抑菌组合物作用于肺炎克雷伯菌，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e的质量比为0.5～16：1；此时所述抑菌组合物中β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁的终浓度为1～4μg/ml，多黏菌素e的终浓度为0.125～2μg/ml；
13、优选的，当所述抑菌组合物作用于大肠杆菌，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e的质量比为8～64：1；此时所述抑菌组合物中β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁的终浓度为4～8μg/ml，多黏菌素e的终浓度为0.125～0.5μg/ml；
14、优选的，当所述抑菌组合物作用于对多黏菌素e耐药的沙门氏菌，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e的质量比为12～20：1；此时所述抑菌组合物中β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁的终浓度为6～10μg/ml，多黏菌素e的终浓度为0.4～0.6μg/ml；
15、优选的，当所述抑菌组合物作用于多黏菌素e敏感菌，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e的质量比为16～512：1；此时所述抑菌组合物中β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁的终浓度为2～4μg/ml，多黏菌素e的终浓度为0.0078～0.125μg/ml(沙门氏菌和铜绿假单胞菌除外)。
16、本专利技术还提供了一种抗细菌感染的药物，包括所述的抑菌组合物。
17、优选的，所述抗细菌感染的药物的剂型为片剂、乳膏、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
18、与现有技术相比，本专利技术具有如下的有益效果：
19、本专利技术通过肉汤微量稀释棋盘法和时间-杀菌曲线实验发现β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁可协同多黏菌素e抑制质粒介导的mcr阳性细菌和二元调控系统突变导致的耐药菌(如mcr-1阳性肺炎克雷伯菌20、mcr-8阳性肺炎克雷伯菌126、mcr-9阳性肺炎克雷伯菌57，mgrb突变肺炎克雷伯菌251，mcr-1阳性大肠杆菌zj71，mcr-3阳性大肠杆菌phsg299-mcr-3，二元调控系统突变大肠杆菌bw25113-pmrbwt，mcr-9阳性沙门氏菌5)，在降低多黏菌素e使用量的同时，恢复耐药菌对多黏菌素e的敏感性。此外，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁还能够提高多黏菌素e对多黏菌素敏感菌(如肺炎克雷伯菌atcc 13883、大肠杆菌atcc 25922、鲍曼不动杆菌atcc 19606)的抗菌活性。
20、本专利技术首次发现β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁可以恢复多黏菌素e对多黏菌素e耐药菌的敏感性，提高多黏菌素e对多黏菌素e耐药菌的抗菌活性，同时提高多黏菌素e对多黏菌素敏感菌的抗菌活性，具有重要的应用价值。
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1.β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在制备多黏菌素E增效剂中的应用。
2.一种抑菌组合物，其特征在于，包括β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素E。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素E的质量比为0.5～512：1。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在所述组合物中的终浓度为1～8μg/mL；所述多黏菌素E在所述组合物中的终浓度为0.0078～2μg/mL。
5.权利要求2～4任一项所述的抑菌组合物在抑制多黏菌素E耐药菌或多黏菌素E敏感菌中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述多黏菌素E耐药菌为质粒介导的mcr阳性细菌或二元调控系统突变导致的耐药菌；所述多黏菌素E敏感菌为对多黏菌素E表现敏感的革兰阴性菌。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述mcr阳性细菌和/或二元调控系统突变导致的耐药菌为：mcr-1阳性肺炎克雷伯菌20、mcr-8阳性肺炎克雷伯菌126、mcr-9阳性肺炎克雷伯菌57、mgrB突变
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，当所述抑菌组合物作用于肺炎克雷伯菌，β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素E的质量比为0.5～16：1；此时所述抑菌组合物中β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁的终浓度为1～4μg/mL，多黏菌素E的终浓度为0.125～2μg/mL；
9.一种抗细菌感染的药物，其特征在于，包括权利要求2～4任一项所述的抑菌组合物。
10.根据权利要求9所述的抗细菌感染的药物，其特征在于：所述抗细菌感染的药物的剂型为片剂、乳膏、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型或冻干粉针剂型。
...【技术特征摘要】
1.β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在制备多黏菌素e增效剂中的应用。
2.一种抑菌组合物，其特征在于，包括β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁和多黏菌素e的质量比为0.5～512：1。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述β,β-二甲基丙烯酰阿卡宁在所述组合物中的终浓度为1～8μg/ml；所述多黏菌素e在所述组合物中的终浓度为0.0078～2μg/ml。
5.权利要求2～4任一项所述的抑菌组合物在抑制多黏菌素e耐药菌或多黏菌素e敏感菌中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述多黏菌素e耐药菌为质粒介导的mcr阳性细菌或二元调控系统突变导致的耐药菌；所述多黏菌素e敏感菌为对多黏菌素e表现敏感的革兰阴性菌。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述mcr阳性细菌和/或二元调控系统突...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈建忠，汪洋，刘永晴，刘德俊，宋黄威，张慕琛，杨思源，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：
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