【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于纳米制剂，具体涉及一种基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系及其制备方法和应用。
技术介绍
1、当前，癌症的发病率和病死率在全球范围内每年呈上升趋势，逐渐成为导致人类死亡的主要病因，严重威胁了人类的生命健康。在新兴抗癌领域中，化学动力学疗法(cdt)作为传统癌症疗法(如手术、放疗、化疗等)的重要补充，已被认为是一种具有最小有害副作用的肿瘤特异性治疗方法。cdt借助肿瘤微环境(tme)弱酸性和h2o2过量的特点，利用芬顿或类芬顿反应催化弱氧化性h2o2转化为强氧化性羟基自由基(·oh)，导致细胞内氧化水平升高、dna坏死、蛋白质失活、脂质氧化，最终诱导细胞凋亡。
2、目前传统纳米材料的合成方式主要为化学合成法，由于化学合成法可能会使用有毒的化学试剂，导致最终合成的纳米材料存在潜在的生物毒性，阻碍进一步的临床转化。生物矿化主要是指生物大分子与无机离子形成有机-无机复合物的过程。仿生矿化纳米材料选用生物内源性物质作为反应物，因此有良好的生物安全性，解决了传统纳米材料长期毒性的问题。
3、肿瘤细胞作为一种快速增殖的细胞，需要高水平的胆固醇来满足膜生物合成、迁移等功能的需求，同时肿瘤微环境中大量代谢产物异常堆积是胆固醇代谢调控异常的主要表现，这些胆固醇来源的代谢物在抑制免疫反应中发挥复杂的作用。研究表明靶向胆固醇代谢可阻碍多种癌症的肿瘤生长和侵袭，重塑免疫状态，为抗癌提供了新的选择。
技术实现思路
1、鉴于此，本申请的目的在于提供一种基于胆固醇重编程
2、为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、本专利技术提供一种基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将2-甲基咪唑、铁盐、胆固醇氧化酶分别溶于超纯水中；将阿伐麦布溶于有机溶剂中；
5、(2)将阿伐麦布溶液加入胆固醇氧化酶溶液中，室温下搅拌0.5～5h，加入溶解的2-甲基咪唑溶液，混合均匀，室温条件静置5～200min，加入铁盐水溶液，混合均匀后，室温条件静置5～200min，加入稳定剂，搅拌均匀，超声，透析，离心，即得基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系。
6、基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中所述有机溶剂为乙醇，阿伐麦布溶液的浓度为0.5～50mg/ml。
7、基于上述技术方案，进一步地，步骤(1)中所述铁盐包括氯化铁、硫酸铁、硝酸铁；所述2-甲基咪唑、铁盐、胆固醇氧化酶溶液的浓度分别为1～100mg/ml、1～100mg/ml、0.5～100mg/ml。
8、基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中2-甲基咪唑溶液、胆固醇氧化酶溶液与铁盐水溶液的体积比为1:1～5:1～5；阿伐麦布溶液与胆固醇氧化酶溶液的体积比为1:10～100。
9、基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中所述的稳定剂为tpgs、pvp、sds、hpc中的一种或两种以上的组合，稳定剂在溶液中的浓度为0.1～10mg/ml。
10、基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中透析所用的透析袋的截留分子量为3500～4500da。
11、基于上述技术方案，进一步地，步骤(2)中离心的转速为500～3000rpm，时间为4～120min。
12、另一方面，本专利技术提供上述的制备方法制得的基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系。
13、基于上述技术方案，进一步地，基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系的水动力学直径为100～200nm，zeta电位为(-30)～(-45)。
14、另一方面，本专利技术提供上述的基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系在制备治疗肿瘤药物中的应用。
15、基于上述技术方案，进一步地，所述的肿瘤包括黑色素瘤。
16、基于上述技术方案，进一步地，所述的基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系与免疫检查点阻断剂联合使用。
17、基于上述技术方案，进一步地，所述的免疫检查点阻断剂包括αpd-l1。
18、本专利技术具有如下有益效果：
19、1.本专利技术采用类仿生矿化的方法构建了一种基于胆固醇氧化酶(cholesteroloxidase，cod)的具有双酶活性的纳米体系，其中cod能催化胆固醇，并可有效降低胆固醇含量，反应生成的h2o2进一步被纳米体系中铁基金属纳米酶催化生成具有细胞杀伤作用的活性氧，促进细胞脂质过氧化的发生，和之后诱发的免疫疗法协同进行级联增强的多模式抗肿瘤治疗，实现抑制肿瘤生长、转移以及增强抗肿瘤免疫的作用。此外，负载的药物avasimibe可以调控肿瘤细胞和t细胞的胆固醇代谢。一方面，可以增加肿瘤细胞内游离胆固醇的含量，进一步被cod催化生成过氧化氢，循环增强铁死亡。另一方面，可以提高cd8+t细胞膜胆固醇的含量，诱导t细胞受体快速聚集并持续激活t细胞。
20、2.本专利技术的基于胆固醇重编程的纳米体系的制备条件温和，操作简单；通过胆固醇代谢重编程、铁死亡、提高氧化应激、增强抗肿瘤免疫应答等，进而达到抑制肿瘤生长、转移以及增强抗肿瘤免疫治疗的目的，是高效的抗肿瘤纳米递送体系。
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1.一种基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为乙醇，阿伐麦布溶液的浓度为0.5～50mg/mL；所述铁盐包括氯化铁、硫酸铁、硝酸铁；所述2-甲基咪唑、铁盐、胆固醇氧化酶溶液的浓度分别为1～100mg/mL、1～100mg/mL、0.5～100mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2-甲基咪唑溶液、胆固醇氧化酶溶液与铁盐水溶液的体积比为1:1～5:1～5；阿伐麦布溶液与胆固醇氧化酶溶液的体积比为1:10～100。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的稳定剂为TPGS、PVP、SDS、HPC中的一种或两种以上的组合，稳定剂在溶液中的浓度为0.1～10mg/mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中透析所用的透析袋的截留分子量为3500～4500Da。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中离心的转速为500
7.权利要求1-6任一项所述的制备方法制得的基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系。
8.权利要求7所述的基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系在制备治疗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括黑色素瘤。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系与免疫检查点阻断剂联合使用。
...【技术特征摘要】
1.一种基于胆固醇重编程的类矿化-级联催化纳米体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂为乙醇，阿伐麦布溶液的浓度为0.5～50mg/ml；所述铁盐包括氯化铁、硫酸铁、硝酸铁；所述2-甲基咪唑、铁盐、胆固醇氧化酶溶液的浓度分别为1～100mg/ml、1～100mg/ml、0.5～100mg/ml。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中2-甲基咪唑溶液、胆固醇氧化酶溶液与铁盐水溶液的体积比为1:1～5:1～5；阿伐麦布溶液与胆固醇氧化酶溶液的体积比为1:10～100。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的稳定剂为tpgs、pvp、sds、hpc中的一种或两种以上的组...
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