【技术实现步骤摘要】
技术介绍
0、专利技术背景
1、补体系统在免疫复合物的清除和对感染因子、外来抗原、病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫反应中起核心作用。补体系统的不适当或过度激活会由于严重的炎症和由此产生的组织破坏而导致有害的甚至可能危及生命的后果。这些后果在临床上表现为各种疾病，包括败血性休克；心肌以及肠缺血/再灌注损伤；移植排斥；器官衰竭；肾炎；病理性炎症；和自身免疫性疾病。
2、补体系统由一组通常以非活性状态存在于血清中的蛋白质组成。补体系统的激活主要包括三种不同的途径，即经典途径、替代途径和凝集素途径(v.m.holers，《临床免疫学：原理与实践》，编辑。r.r.rich，莫斯比出版社；1996,363-391)：1)经典途径是钙/镁依赖性级联反应，通常由抗原-抗体复合物的形成激活。它还可以通过与配体复合的c反应蛋白的结合以及包括革兰氏阴性菌在内的许多病原体以不依赖抗体的方式激活。2)替代途径是依赖镁的级联反应，其通过c3在某些易感表面(例如酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被激活。3)凝集素途径涉及甘露糖结合凝集素的初始结合和随后的c2和c4激活，这是经典途径所共有的(matsushita,m.等人，实验医学杂志。176:1497-1502(1992)；suankratay,c.等人,免疫学杂志。160:3006-3013(1998))。
3、补体途径的激活，产生补体蛋白的生物活性片段，例如c3a、c4a和c5a过敏毒素和c5b-9膜攻击复合物(mac)，所有这些都通过影响
4、补体c5a是补体系统最有效的促炎介质之一。(以摩尔计，过敏性c5a肽在引发炎症反应方面的效力是c3a的100倍。)c5a是c5的活化形式(190kd，分子量)。c5a在人血清中的含量约为80μg/ml(kohler,p.f.等人，免疫学杂志。99:1211-1216(1967))。它由两条多肽链α和β组成，分别具有大约115kd和75kd的分子量(tack，b.f.等人，生物化学18：1490-1497(1979))。c5被生物合成为单链前分子，在加工和分泌过程中被酶分解成双链结构。裂解后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用连接在一起(ooi，y.m.等人，免疫学杂志。124：2494-2498(1980))。
5、最近的研究已确定(2r,3s)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-n-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺，化合物1可用于治疗c5a介导的疾病。尽管公开了该化合物，但生物相关量的化合物1的有效递送仍然具有挑战性。此外，尚未报道该化合物的盐形式。
6、
7、盐形式可以改善重要的生物学特性，例如溶解度、溶出速率和生物利用度，从而提高这种化合物的治疗效果。因此，需要提供可以提供有利的药代动力学性质的化合物1的盐形式。本公开解决了这些需求并且还提供了相关的优点。
技术实现思路
1、本专利技术提供化合物1((2r,3s)-2-(4-(环戊基氨基)苯基)-1-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-n-(4-甲基-3-(三氟甲基))苯基)哌啶-3-甲酰胺)的盐形式，
2、
3、在一些方面，本专利技术提供了化合物1的苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是基本上不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的苯磺酸盐晶型i。在一些实施方案中，单晶形式是化合物1的苯磺酸盐晶型ii。
4、在一些方面，本专利技术提供了化合物1的甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐是基本上不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的甲苯磺酸盐晶型i。
5、在一些方面，本专利技术提供了化合物1的萘二磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐是基本不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的萘二磺酸盐晶型i。
6、在一些方面，本专利技术提供化合物1的萘磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的萘磺酸盐是基本不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的萘磺酸盐晶型i。
7、在一些方面，本专利技术提供了化合物1的樟脑磺酸盐(camsylate)。在一些实施方案中，化合物1的樟脑磺酸盐是基本不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的樟脑磺酸盐晶型i。
8、在一些方面，本专利技术提供了化合物1的乙二磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐是基本上不含其他结晶或无定形形式的单晶形式。在一些实施方案中，所述单晶形式是化合物1的乙二磺酸盐晶型i。
9、每种所提供的盐形式可以如本文所述进一步表征。
10、在其他方面，本专利技术提供了本专利技术所述的化合物1的盐形式的药物组合物。
11、在其他方面，本专利技术提供了治疗患有或易患涉及c5a受体的病理性激活的疾病或病症的个体的方法，包括向个体施用有效量的本专利技术所述的化合物1的盐形式。
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1.一种化合物1的萘磺酸盐晶型I，
2.如权利要求1所述的萘磺酸盐，其为单晶形式，基本不含其他晶型或无定形形式。
3.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，在15.4、15.5、17.8和20.8度2θ(±0.2度2θ)处的XRPD峰。
4.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征在于，基本上符合图18的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，差示扫描量热法热分析图(DSC)包括在约218.3℃的吸热峰。
6.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，通过差示扫描量热法热分析图(DSC)测定的约211.7℃的熔点起始点。
7.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征在于，所述DSC热分析图基本上符合图19。
8.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，通过热重分析(TGA)测量，在加热至约217.0℃时，重量损失约0.49％。
9.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，基本上符合图19的热重分析(TGA)热分析图。>
10.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(RH)至约55％相对湿度的动态蒸汽吸附循环后，重量增加约0.2％。
11.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(RH)至约95％相对湿度的动态蒸汽吸附循环后，重量增加约0.65％。
12.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其具有基本上如图20所示的动态蒸气吸附曲线。
13.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，具有以刀片状、棒状和等径颗粒为主的扫描电子显微镜(SEM)图像。
14.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其中通过扫描电子显微镜(SEM)测定的颗粒大小为约1至150μm。
15.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，基本上符合图21的扫描电子显微镜(SEM)图像。
16.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，通过偏振光显微镜(PLM)测定的大小范围为约5至470μm的颗粒。
17.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型I，其特征还在于，基本上如图22所示的偏振光显微镜(PLM)轮廓。
18.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物1的萘磺酸盐晶型I和至少一种药学上可接受的赋形剂。
19.一种口服药物组合物，其使用如权利要求1所述的化合物1的萘磺酸盐晶型I制备。
20.一种水性混悬剂，包含如权利要求1的化合物1的萘磺酸盐晶型I和至少一种赋形剂。
21.一种包含化合物1和至少一种润湿剂或溶剂的可注射或可输注溶液，其特征在于，所述可注射或可输注溶液是使用如权利要求1的化合物1的萘磺酸盐晶型I制备的。
22.如权利要求1所述的化合物1的萘磺酸盐晶型I在制备治疗患有或易患涉及C5a受体的病理性激活的疾病或病症的药物中的用途，其特征在于，所述疾病或病症是自身免疫病症、炎性病症、心血管或脑血管病症、血管炎、HIV感染、AIDS、神经退行性病症、或癌症。
23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症选自下组：抗中性粒细胞胞质抗体相关(ANCA)血管炎、C3肾小球病、化脓性汗腺炎和狼疮肾炎。
24.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是抗中性粒细胞胞质抗体相关(ANCA)血管炎。
25.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是肉芽肿性多血管炎。
26.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述疾病或病症是显微镜下多血管炎。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物1的萘磺酸盐晶型i，
2.如权利要求1所述的萘磺酸盐，其为单晶形式，基本不含其他晶型或无定形形式。
3.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，在15.4、15.5、17.8和20.8度2θ(±0.2度2θ)处的xrpd峰。
4.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征在于，基本上符合图18的x射线粉末衍射图。
5.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，差示扫描量热法热分析图(dsc)包括在约218.3℃的吸热峰。
6.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，通过差示扫描量热法热分析图(dsc)测定的约211.7℃的熔点起始点。
7.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征在于，所述dsc热分析图基本上符合图19。
8.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，通过热重分析(tga)测量，在加热至约217.0℃时，重量损失约0.49％。
9.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，基本上符合图19的热重分析(tga)热分析图。
10.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，在25℃下经历从约0％相对湿度(rh)至约55％相对湿度的动态蒸汽吸附循环后，重量增加约0.2％。
11.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，在25℃下经历从约5％相对湿度(rh)至约95％相对湿度的动态蒸汽吸附循环后，重量增加约0.65％。
12.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其具有基本上如图20所示的动态蒸气吸附曲线。
13.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其特征还在于，具有以刀片状、棒状和等径颗粒为主的扫描电子显微镜(sem)图像。
14.如权利要求1所述的萘磺酸盐晶型i，其中通过扫描电...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·辛格，邱国，曾一斌，张朋烈，R·M·路易，杨菊，H·S·罗思，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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