【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，尤其涉及一种头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法及利用其制备的头孢呋辛酯δ3-异构体。
技术介绍
1、头孢呋辛酯是二代头孢类抗生素头孢呋辛的前体药物，在体内分解为头孢呋辛酸(api)。头孢呋辛酯是一种特性明确、有效的抗菌药物，它的抗菌谱广，且对广泛的常见病原菌，其化学合成通过头孢呋辛酸与1-溴乙基乙酸酯在碱的作用下制备：
2、由于反应中使用碱，在碱性条件下导致2位碳失去质子，4位的碳重新得到质子，造成双键迁移，头孢呋辛酸和头孢呋辛酯都会产生其对应的异构体，其机理如下式所示：
3、杂质研究是控制化学原料药质量控制的关键，本专利技术通过定向制备出头孢呋辛酸δ3-异构体和头孢呋辛酯δ3-异构体，为分析方法的建立提供依据，对于有效控头孢呋辛酯质量具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法及利用其制备的头孢呋辛酯δ3-异构体。
2、为达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：
3、一种头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法，包括以下步骤：将头孢呋辛酸在中性条件下与硅进行硅醚化反应，再在碱性条件下异构化得到其硅醚保护的δ3-异构体，将异构化后化合物水解脱去三甲基硅基制得头孢呋辛酸δ3-异构体，又称δ2-头孢呋辛酸。
4、进一步的，所述硅为n,o-双三甲硅基乙酰胺或n-三甲硅基乙酰胺，碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，溶剂为卤代烃类溶剂，具体为二氯甲烷或氯仿。
6、进一步的，所述强极性非质子溶剂为丙酮、dmf、dmac、nmp，所述碱为有机碱或无机碱，其中碱与头孢呋辛酸δ3-异构体的摩尔比为0.5～0.7:1。
7、机理：为避免头孢呋辛酸在碱的作用下成盐影响其转化成δ3-异构体，首先将头孢呋辛酸的羧基进行硅醚保护后，再在碱的作用下转化为其硅醚保护下的δ3-异构体，水解脱除硅醚后得到头孢呋辛酸δ3-异构体，最后和1-溴乙基乙酸酯反应得到头孢呋辛酯的δ3-异构体(非对映体混合物)，反应使用hplc监控，液相条件如下：色谱柱c18、4.6*250mm，流速1.5ml/min，流动相(将20g的磷酸二氢铵加水定容到1000ml，与600ml甲醇混合均匀后超声备用)，检测波长278nm；具体反应过程如下：
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9、实验证实，头孢菌素类药物的δ3-异构体不具有抗菌活性，在生产头孢菌素时母液双键异构化产生的头孢菌素类药物的δ3-异构体严重影响其药效，因此在生产头孢呋辛酯时需要尽可能避免在碱性条件下异构化转变成头孢呋辛酯δ3-异构体以免影响头孢呋辛酯质量，若要严格控制头孢呋辛酯质量，有必要定向制备出头孢呋辛酯δ3-异构体并具体提供一种合适的分析方法进行检测。
10、头孢呋辛酯的合成过程中，由于1-溴乙基乙酸酯的手性碳的引入，为非对映体混合物：
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12、由于侧链的手性碳原子，头孢呋辛酯在国内外各个药典文件中均说明为双峰(异构体a和异构体b)，因此双键异构化产生的头孢呋辛酯δ3-异构体也是非对映体，在使用合适的分析方法进行检测液相色谱出峰也应为双峰，但经过尝试中国药典文件中提供的头孢呋辛酯的分析方法进行检测发现头孢呋辛酯δ3-异构体出峰为单峰，且没有与头孢呋辛酯异构体a进行有效分离，甚至检测出的头孢呋辛酯δ3-异构体单峰与头孢呋辛酯异构体a重叠的情况，具体见2005中国药典部分内容；在美国药典中指明头孢呋辛酯δ3-异构体为非对映体(rrt＝1.2处有关物质，描述d)。
13、按照本专利技术方法制备的头孢呋辛酯δ3-异构体，以及使用本专利技术中提供的分析方法经检测为双重峰(非对映体混合物)。
14、本专利技术具有的优点是：本专利技术通过定向制备出头孢呋辛酸δ3-异构体和头孢呋辛酯δ3-异构体，为分析方法的建立提供依据，对于有效控头孢呋辛酯质量具有重要意义。
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1.一种头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将头孢呋辛酸在中性条件下与硅进行硅醚化反应，再在碱性条件下异构化得到其硅醚保护的δ3-异构体，将异构化后化合物水解脱去三甲基硅基制得头孢呋辛酸δ3-异构体。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法，其特征在于：所述硅为N,O-双三甲硅基乙酰胺或N-三甲硅基乙酰胺，碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，溶剂为卤代烃类溶剂，具体为二氯甲烷或氯仿。
3.利用权利要求2制备的头孢呋辛酸δ3-异构体制备头孢呋辛酯δ3-异构体的方法，其特征在于：将制备得到的头孢呋辛酸δ3-异构体置于强极性非质子溶剂中溶解后加入碱和1-溴乙基乙酸酯反应制得头孢呋辛酯δ3-异构体。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述强极性非质子溶剂为丙酮、DMF、DMAc、NMP，所述碱为有机碱或无机碱，其中碱与头孢呋辛酸δ3-异构体的摩尔比为0.5~0.7:1。
【技术特征摘要】
1.一种头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将头孢呋辛酸在中性条件下与硅进行硅醚化反应，再在碱性条件下异构化得到其硅醚保护的δ3-异构体，将异构化后化合物水解脱去三甲基硅基制得头孢呋辛酸δ3-异构体。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛酸δ3-异构体的制备方法，其特征在于：所述硅为n,o-双三甲硅基乙酰胺或n-三甲硅基乙酰胺，碱为三乙胺或n,n-二异丙基乙胺，溶剂为卤代烃类溶剂，具体为二氯甲...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄昊，张均，唐红岩，
申请(专利权)人：河南立诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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