【技术实现步骤摘要】
技术介绍
0、专利技术背景
1、生长抑素是广泛分布的环状多肽激素，其通过充当生长抑素受体亚型1-5(sst1-5)的激动剂来发挥其生理功能。基于其氨基酸链长度被称为生长抑素-14和生长抑素-28的、生长抑素的两种生物学活性形式衍生自92个氨基酸的前体蛋白，并且示出不同的sst选择性概况(selectivity profile)。虽然生长抑素-14对sst1-4具有较高的结合亲和力，但生长抑素-28对sst5具有更大的选择性。下丘脑是中枢神经系统中生长抑素产生的主要部位，并且垂体门静脉系统(hypophyseal portal system)允许直接进入垂体腺(pituitarygland)，在垂体腺中，sst1、sst2、sst3和sst5的表达已被证实。生长抑素-14可以作用于包括促生长激素细胞和促肾上腺皮质激素细胞的不同的垂体细胞类型，并且调节诸如生长激素(gh)和促肾上腺皮质激素(acth)分别的激素的分泌。此外，生长抑素还在诸如胃肠道和胰岛的粘膜的外周区域中被合成，在那里生长抑素可以以自分泌和/或旁分泌的方式调节局部激素的分泌。
2、这五种sst亚型属于g蛋白偶联受体(gpcr)超家族，并且在1992年的独立研究中被克隆为生长抑素依赖性效应的介导体(mediator)。sst2、sst2a和sst2b的两个剪接变异体(splice variant)已经在包括皮层、海马体(hippocampus)、纹状体和下丘脑的鼠脑区域中被鉴定，并且编码sst2b的转录物也已经在从人类生长激素腺瘤中分离的组织中
3、sst活性的主要分子机制是基于它们与g蛋白的gi亚型偶联的能力，该偶联对腺苷酸环化酶具有抑制作用并且从而导致对camp产生的抑制。此外，sst还具有影响离子通道信号传导的能力；sst的激活与k+通道的激活和ca2+通道的抑制有关。由sst激动剂触发的这些信号级联反应(signalling cascade)导致胞吐的抑制，这形成了它们对激素分泌的抑制作用的基础。sst激活的另一种信号传导输出，特别是肿瘤细胞上存在的那些受体的信号传导输出，是对增殖的抑制，这主要是由与诸如shp-1和shp-2的蛋白质酪氨酸磷酸酶的gi依赖性偶联所介导的。多种sst已经示出减弱生长因子受体信号传导并且下调诸如生长激素(gh)和胰岛素样生长因子1(igf-1)的生长因子的合成，阻断细胞周期进程，抑制血管生成(可能是通过阻断一氧化氮合酶活性)，并且激活还参与调节细胞粘附和运动的凋亡诱导通路，诸如na+/h+交换体的抑制。
4、sst激动剂在一系列垂体紊乱中具有治疗潜力，因为存在大量支持sst激动剂可以有益于治疗垂体肿瘤的假设的证据。sst表达已经在垂体肿瘤中被证实，并且尽管特定sst亚型的上调和/或下调看起来是可变的并且取决于肿瘤亚型和个体患者，但在大多数情况下，sstr2和sstr5看起来是存在的。此外，sst激动剂对健康的和癌性的垂体腺组织两者(包括生长激素腺瘤和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤)均具有抗分泌作用。可用的生长抑素类似物、第一代sst2选择性激动剂奥曲肽(octreotide)和兰瑞肽(lanreotide)以及第二代多受体激动剂帕瑞肽(pasireotide)在治疗由垂体腺瘤(pituitary adenomas)引起的多种紊乱中的效力(efficacy)已经被证实。奥曲肽和兰瑞肽的长效释放(lar)制剂已被成功用于治疗肢端肥大症(acromegaly)，肢端肥大症的症状与垂体腺的gh分泌腺瘤有关。对44项临床研究的荟萃分析(meta-analysis)表明，多达三分之二的患者在奥曲肽lar治疗之后实现了生化控制，如通过循环gh和igf-1水平的标准化(normalisation)所定义的，并且在一半的病例中观察到肿瘤收缩。对药物治疗不敏感的或被奥曲肽lar与多受体激动剂帕瑞肽(帕瑞肽与奥曲肽相比对sst5、sst1和sst3具有显著更高的亲和力)控制不充分的肢端肥大症患者的治疗示出积极的结果，其中与奥曲肽相比具有改善的生化控制并且在对sst2选择性激动剂治疗有抗性的患者中具有效力。
5、生长抑素类似物在治疗以acth分泌过多为特征的库兴氏病(cushing’s disease)中是有效的。根据sstr5在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤上的主要表达，对库兴氏病患者的帕瑞肽治疗在二期试验中导致皮质醇水平的显著降低和肿瘤收缩。此外，对库兴氏病患者的帕瑞肽治疗在三期试验中导致尿游离皮质醇水平的显著降低。这与诸如以下的疾病特异性体征和症状的显著改善有关：血压降低、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的降低，以及体重指数、体重和腰围的降低。此外，帕瑞肽已被示出降低患有纳尔逊氏综合征的患者的血浆acth水平。
6、所选择的病例已经报告了奥曲肽抑制来自垂体促甲状腺瘤的促甲状腺激素(tsh)分泌的能力。奥曲肽效力的程度看起来取决于sstr2相对于sstr5的表达水平。在若干临床前研究中，sst激动剂已经示出对催乳素分泌型催乳素瘤的体外培养物的抗分泌作用，并且促性腺激素释放型腺瘤的表达分析表明，靶向sst3而不是sst2的生长抑素类似物可能比sst2选择性激动剂更有效。
7、除了示出与激素分泌过多相关的临床症状的垂体腺瘤之外，sst激动剂在治疗无功能垂体腺瘤(non-functioning pituitary adenomas)中也具有潜在的应用。帕瑞肽的施用通过抑制血管内皮生长因子的释放降低了体外无功能腺瘤培养物的细胞活力，并且帕瑞肽lar正在二期研究中被评价，以评估其在治疗患有临床无功能垂体腺瘤的患者中的效力和安全性。
8、因此，选择性sst激动剂具有治疗与功能性垂体腺瘤和改变的垂体激素水平有关的紊乱的潜在效用，所述垂体激素水平诸如gh的水平和相关的过量的igf-1(包括但不限于肢端肥大症以及i型或ii型糖尿病，尤其是其并发症，例如血管病、糖尿病增生性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、肾病、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(1a)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1b)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中W是CH。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中W是N。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是O并且Y是CH2。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Z是CHR7。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是OMe或Me。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环丁基，其中任选的取代基选自氯、溴和氟。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4是H。
11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R5是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中任选的取代基选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R5是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基，其中任选的取代基选自氯、溴、氟和OMe。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4和R5连接在一起以形成环，其中由R4和R5形成的环部分选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R7是OCONR10R11、COOR10或OR12；其中R10和R11是C2-C6烷基，其中所述C2-C6烷基基团中的任何一个原子被选自N、O和S的杂原子替代，其中R10和R11任选地经由CH2连接以形成环；并且R12是吡啶基。
15.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中由Z和m形成的部分选自：
16.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R6是苯基。
17.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，具有SST5受体激动剂活性。
18.根据权利要求17所述的化合物，与SST2受体相比，所述化合物对SST5受体表现出选择性。
19.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
20.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
21.根据权利要求20所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
22.一种药物组合物，包含根据权利要求1至21中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗库兴氏综合征、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、促甲状腺瘤、泌乳素瘤、无功能垂体腺瘤、纳尔逊氏综合征、先天性高胰岛素血症、胃旁路术后低血糖症、倾倒综合征、高胰岛素性肥胖症、胰岛素瘤、多囊肾病、多囊肝病、门静脉高血压、腹水、胰腺癌、胰瘘、急性或慢性胰腺炎、肝细胞癌、肠易激综合征或头痛疾患的药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述神经内分泌肿瘤是类癌瘤。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述头痛疾患选自偏头痛、丛集性头痛和紧张型头痛。
26.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗库兴氏病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种式(1a)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1b)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中w是ch。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中w是n。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中x是o并且y是ch2。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中z是chr7。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r1是ome或me。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r2是h。
9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r3是任选地被取代的苯基、任选地被取代的环己基、任选地被取代的环戊基或任选地被取代的环丁基，其中任选的取代基选自氯、溴和氟。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r4是h。
11.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r5是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，其中任选的取代基选自卤素、c1-c3烷基和c1-c3烷氧基，其中所述c1-c3烷基基团和c1-c3烷氧基基团本身任选地被至多6个氟原子取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中r5是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基，其中任选的取代基选自氯、溴、氟和ome。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r4和r5连接在一起以形成环，其中由r4和r5形成的环部分选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中r7是oconr10r11、coor10或or12；其中r10和r11是c2-c6烷基，其中所述c...
【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，迈尔斯·斯图尔特·康格里夫，康纳·斯库利，丽贝卡·保罗，安德烈·博尔托拉托，
申请(专利权)人：奈克斯拉制药英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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