【技术实现步骤摘要】
本文中提供(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。
技术介绍
1、心脏肌节由调节心肌功能的收缩及结构蛋白的网状物构成。心脏肌节的组分呈现用于治疗各种心脏疾病及病状的目标，例如通过提高收缩性或促进完全松弛以分别调节收缩及舒张功能。心肌收缩的力量及速度为器官功能的主要决定因素且由肌动蛋白及肌球蛋白的循环相互作用调节。肌动蛋白及肌球蛋白结合的调节由肌丝调节性蛋白质的网状物及细胞内ca2+的含量决定。肌钙蛋白复合物及原肌球蛋白为薄的丝状蛋白质，其控管肌动蛋白结合位点的可用性，且必需及调节性轻链以及肌球蛋白结合蛋白质c调节肌球蛋白的位置及机械特性。
2、已鉴别心脏肌节异常为多种心脏疾病及病状的起因，诸如肥厚性心肌症(hcm)及射血分数保留的心脏衰竭(hfpef)。肌节的蛋白质的突变通过使心肌收缩‘过度’或‘不足’来引起疾病。可使用心脏肌节调节剂使收缩性恢复平衡及停止或逆转疾病的病程。
3、现有的靶向心脏肌节的药剂(诸如促进心肌收缩剂，一种提高心脏的收缩能力的药物)对心脏组织的选择性不足，其引起公认的副作用，从而限制其用途。这些副作用包括由能量消耗速率增加引起的细胞损伤、松弛异常的恶化及潜在心律失常性副作用，其可由以收缩方式刺激的心肌中的胞溶质ca++及环状amp浓度增加引起。鉴于现有药剂的局限性，需要新的方法以改良hcm及hfpef中的心脏功能。
4、仍极需要采用新的作用机
5、为了使候选药物(诸如(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺)成为可用的药物产品，重要的是理解候选药物是否具有多晶形式，以及这些形式在大规模生产、运输、储存及使用前准备时可能遭遇的条件下的相对稳定性及相互转化。通过稳定的制造方法来控制及产生稳定的多晶型物的能力对于监管机构批准及市售而言可为重要的。可通过使用特定多晶形式来改良高纯度(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的大规模生产方法。因此，需要(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的具有不同化学及物理稳定性的各种新的结晶形式，以及其制剂及用途。
技术实现思路
1、在一个方面，本文中提供(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。
2、在另一方面，本文中提供用于制备(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物的方法。
3、在另一方面，本文中提供含有如本文中所描述的(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物的组合物。
4、在另一方面，本文中提供使用(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物治疗有需要的受试者中的心脏病的方法。
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1.一种(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。
2.如权利要求1的多晶型物，其特征在于具有3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、14.4±0.2和22.4±0.2度的2θ角处的XRPD图谱峰。
3.如权利要求1或2的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、18.6±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2及26.1±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
4.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1A中所示的XRPD图谱。
5.如权利要求1至4中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1B中所示的DSC曲线图。
6.如权利要求1至5中任一项的多晶型物，其特征在于具有在约199℃下开始的吸热作用，如通过DSC所测定。
7.如权利要求1至6中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图
8.如权利要求1至7中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1C中所示的DVS曲线图。
9.如权利要求1的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、9.8±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2及20.4±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
10.如权利要求1或9的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、9.8±0.2、11.1±0.2、12.8±0.2、14.7±0.2、16.1±0.2、18.5±0.2、20.4±0.2、22.3±0.2及23.3±0.2度的2θ角处的峰的XRPD图谱。
...【技术特征摘要】
1.一种(r)-n-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的多晶型物。
2.如权利要求1的多晶型物，其特征在于具有3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、14.4±0.2和22.4±0.2度的2θ角处的xrpd图谱峰。
3.如权利要求1或2的多晶型物，其特征在于具有包含3.7±0.2、11.2±0.2、12.9±0.2、13.5±0.2、14.4±0.2、18.6±0.2、22.4±0.2、24.7±0.2、25.0±0.2及26.1±0.2度的2θ角处的峰的xrpd图谱。
4.如权利要求1至3中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1a中所示的xrpd图谱。
5.如权利要求1至4中任一项的多晶型物，其特征在于具有基本上如图1b中所示的d...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·汤姆，M·普费弗，D·安德森，高琦，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：
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