【技术实现步骤摘要】
本申请涉及乙肝药物制剂，尤其是涉及一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物及其制备方法。
技术介绍
1、乙型病毒性肝炎(乙肝)是一种全身性感染疾病，主要表现为肝脏炎性反应和坏死病变，发病原因为乙型肝炎病毒(hepatitis b virus，hbv)感染。乙型肝炎是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的世界性流行性传染病。目前，全球约有20亿人感染过乙肝病毒，中国约有9000万人感染过乙肝病毒，显然中国已成为乙肝大国。因此，无论是我国还是全球，都急需安全、有效的乙肝治疗药物。
2、富马酸丙酚替诺福韦是替诺福韦的一种亚磷酰胺药物前体(2’-脱氧腺苷一磷酸类似物)，丙酚替诺福韦通过被动扩散以及肝摄取性转运体oatp1b1和oatp1b3进入原代肝细胞，在原代肝细胞内丙酚替诺福韦主要通过羧酸酯酶1进行水解以形成替诺福韦，细胞内替诺福韦随后经过磷酸化，形成药理学活性代谢产物二磷酸替诺福韦，二磷酸替诺福韦借助hbv逆转录酶整合嵌入病毒dna(这会导致dna链终止)，从而抑制hbv复制。
3、替诺福韦对乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒(hiv-1和hiv-2)有特异性活性，基于包括线粒体dna分析在内的多项试验，二磷酸替诺福韦是哺乳动物dna聚合酶(包括线粒体dna聚合酶γ)的一种弱抑制剂，且在体外无线粒体毒性迹象。
4、经研究表明，富马酸丙酚替诺福韦在不同ph环境和胃肠液环境中具有不同的稳定性，在ph1.2中最不稳定，酸性环境中很快降解为替诺福韦，渗透性差，难以被吸收，影响产品的生物利用度和疗效。在
5、富马酸丙酚替诺福韦分子结构中含有酯键、酰胺键等活泼基团，在水性环境中易发生水解反应，产生大量杂质，影响产品的稳定性，也会造成临床用药安全性的风险，因此富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备应避免水性环境。
6、本品市售产品说明书表明，本品用法用量为一日一次，一次一片，由于产品为抗病毒药物，给药周期长，每天给药会给患者带来较大的不便，为了解决该问题，可以开发缓控释长效释放制剂，从而实现一次给药多日有效，降低患者的用药频率，改善患者的依从性。
7、专利cn201811632863.5公开了一种富马酸丙酚替诺福韦肠溶片及其制备方法。其采用肠溶颗粒的形式进行产品制备，目的在于避免胃中强酸环境的降解。但该专利使用了湿法制粒工艺进行含药颗粒的制备，由于富马酸丙酌替诺福韦遇水易水解，不宜使用湿法制粒工艺，该制剂组合物使用湿法制粒工艺，制粒过程会导致富马酸丙酚替诺福韦水解，产生降解杂质，影响药物的稳定性、安全性。
8、专利cn201710990939.0公开了富马酸丙酚替诺福韦制剂组合物的制备方法，采用干法制粒的制备方法，可以降低遇水降解的风险，但大量水溶性辅料，如乳糖的使用，使得药物溶出非常迅速，根据专利内容记录，5min溶出度即可达到90％以上，肠溶性药物自口服摄入口，会通过胃到达小肠，在小肠内释放，而高溶出度反而加剧了在胃强酸环境中的降解，从而降低产品生物利用度。
9、专利cn202011162141.5公开了富马酸丙酚替诺福韦制剂组合物的制备方法，同样采用干法制粒的制备方法，可以降低遇水降解的风险，但溶出迅速的特点并没有得到有效改善，根据专利内容记录，10min溶出度达到90％以上，无法避免在胃酸中的降解。
10、综合可知，目前尚无富马酸丙酚替诺福韦长效缓控释肠溶制剂组合物制备方案的相关研究和专利技术。
技术实现思路
1、为了在改善产品酸中和遇水不稳定的同时，实现长效缓慢释放，本申请提供一种富马酸丙酚替诺福韦缓释肠溶片及其制备方法。
2、本申请提供的一种富马酸丙酚替诺福韦缓释肠溶片及其制备方法采用如下的技术方案：
3、第一方面，本申请提供一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，采用如下的技术方案：
4、一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，包括片芯与颜色衣膜层，所述片芯内部各组分的重量百分比为：富马酸丙酚替诺福韦8-12％、骨架材料20-40％、其他辅料50-70％，所述骨架材料包括聚氧乙烯，所述其他辅料中包括填充剂、润滑剂、黏合剂与助流剂。
5、优选的，所述骨架材料为聚氧乙烯wsr-303，所述骨架材料占所述片芯的重量百分比为25-35％。
6、优选的，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种；所述黏合剂为聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的至少一种；所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。
7、优选的，还包括包裹所述片芯的缓释层，所述缓释层设置于所述片芯与所述颜色衣膜层之间，所述缓释层包括缓释衣膜层与肠溶衣膜层，所述缓释衣膜层包括醋酸纤维素、聚乙二醇，所述缓释层的增重为：缓释衣膜层8-12％，肠溶衣膜层7-11％。
8、优选的，所述缓释衣膜层包括醋酸纤维素ca-398-10、聚乙二醇4000。
9、优选的，所述缓释衣膜层的增重百分比为9-11％。
10、优选的，所述肠溶衣膜层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、滑石粉。
11、优选的，所述肠溶衣膜层的增重百分比为8-10％。
12、优选的，所述片芯硬度为210-260n。
13、第二方面，本申请提供一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物的制备方法，采用如下的技术方案：
14、一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
15、1)称取富马酸丙酚替诺福韦原料药、填充剂、润滑剂、黏合剂、助流剂加入料斗混匀机混匀，制成第一物理混合物；
16、2)将所述第一物理混合物加入至干法制粒机料斗中，进行干法制粒，得到干颗粒；
17、3)将所述干颗粒与骨架材料、助流剂加入料斗混匀机混匀，制成第二物理混合物；
18、4)将所述第二物理混合物、润滑剂加入料斗混匀机混匀，得到总混物料；
19、5)对所述总混物料进行压片，得到片芯
20、6)将缓释衣膜材料加入丙酮/水混合物(9:1)中，搅拌至溶解，得到包衣液a，使用所述包衣液a对所述片芯进行包衣，得到包衣片-1；
21、7)将肠溶衣膜材料加入纯化水中，剪切搅拌至分散均匀，得到包衣液b，使用所述包衣液b对所述包衣片-1进行二次包衣，得到包衣片-2；
22、8)将颜色衣膜材料加入纯化水中，剪切搅拌至分散均匀，得到包衣液c，使用所述包衣液c对所述包衣片-2进行包衣，得到成品
23、综上所述，本申请的有益技术效果如下：本专利技术提供一种富马酸丙酚替诺福韦缓释肠溶片及其制备方法，成功制备了富马酸丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于，包括片芯与颜色衣膜层，所述片芯内部各组分的重量百分比为：富马酸丙酚替诺福韦8-12％、骨架材料20-40％、其他辅料50-70％，所述骨架材料包括聚氧乙烯，所述其他辅料中包括填充剂、润滑剂、黏合剂与助流剂。
2.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述骨架材料为聚氧乙烯WSR-303，所述骨架材料占所述片芯的重量百分比为25-35％。
3.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种；所述黏合剂为聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的至少一种；所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：还包括包裹所述片芯的缓释层，所述缓释层设置于所述片芯与所述颜色衣膜层之间，所述缓释层包括缓释衣膜层与肠溶衣膜层，所述缓释衣膜层包括醋酸纤维素、聚乙二醇
5.根据权利要求4所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述缓释衣膜层包括醋酸纤维素CA-398-10、聚乙二醇4000。
6.根据权利要求5所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述缓释衣膜层的增重百分比为9-11％。
7.根据权利要求4所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述肠溶衣膜层包括羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯、滑石粉。
8.根据权利要求7所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述肠溶衣膜层的增重百分比为8-10％。
9.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述片芯硬度为210-260N。
10.一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于，包括片芯与颜色衣膜层，所述片芯内部各组分的重量百分比为：富马酸丙酚替诺福韦8-12％、骨架材料20-40％、其他辅料50-70％，所述骨架材料包括聚氧乙烯，所述其他辅料中包括填充剂、润滑剂、黏合剂与助流剂。
2.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述骨架材料为聚氧乙烯wsr-303，所述骨架材料占所述片芯的重量百分比为25-35％。
3.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的至少一种；所述黏合剂为聚乙烯比咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的至少一种；所述助流剂为滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种含有富马酸丙酚替诺福韦的新型制剂组合物，其特征在于：还包括包裹所述片芯的缓释层，所述缓释层设置于所述片芯与所述颜色衣膜层之间，所述缓释层包括缓释衣...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡继凯，钱金国，沈雅红，
申请(专利权)人：宁波美诺华天康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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