本公开提供了细胞，其包含：抗CD33嵌合抗原受体(CAR)；抗CLL1CAR；和抗CD123和/或抗CAR FLT3CAR。该细胞可以用于疾病如急性髓样白血病(AML)的治疗中。
【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及表达多种嵌合抗原受体(car)的细胞。细胞靶向多种急性髓样白血病(aml)特征性的抗原。
技术介绍
0、专利技术背景
1、急性髓样白血病
2、急性髓样白血病(aml)是一种异质性疾病，其特征在于骨髓和血液中髓样前体的不受控制的克隆增殖，导致白血病母细胞的积累和正常造血的严重受损。aml是成人中最常见的急性白血病，在所有白血病中死亡率最高。在2015年，在美国估计有20830人被诊断患有aml，并且预计有10460例死于aml。在过去十年中，aml的长期生存率仍然较小。
3、当前的诱导化学疗法可以在几乎70％的年轻成人患者中产生初始完全缓解。但是，有43％的患者最终会复发，而18％的患者在前线诱导治疗中从未达到完全缓解。首次复发后aml患者的5年总生存率在7％至12％的范围内。同种异体造血干细胞移植(allohsct)提供了治愈患有复发或难治性aml的患者的最佳机会。这是第二次缓解后的优选治疗途径，其可以在40％至50％的患者中实现5年无病生存。
4、使用当前的治疗策略，在先前实现了持续长于6个月的完全缓解的复发患者中只有大约一半达到了第二次完全缓解率，并且在患有原发性难治性疾病的患者和初始完全缓解持续少于6个月的患者中只有20％或更少达到了第二次完全缓解率。另外，常规挽救性化学疗法的相当大的并发症可能使患者的表现状态和器官功能恶化，并降低成功进行allohsct的机会。
5、因此，需要改善的治疗方法来治疗aml。
6、嵌合抗原受体</p>7、嵌合抗原受体(car)将单克隆抗体的特异性移植到t细胞的效应子功能上。针对cd19的car t细胞疗法在b细胞恶性肿瘤中高度有效，尽管cd19阴性逃逸是相当一部分患者复发的原因。
8、针对aml的car t细胞疗法正在早期临床测试中。尽管有几项临床前研究表明各种靶向aml抗原的car t细胞具有细胞毒性潜力，但到转化到临床仍然很慢。这突显了开发针对aml患者的car相关治疗策略的固有挑战。迄今为止，已经通过早期临床试验用car t细胞免疫疗法治疗了少数患有复发/难治性aml的患者，如表1所示。
9、表1：car t细胞免疫疗法用于患有复发/难治性aml的患者的当前i期临床试验
10、
技术实现思路
0、专利技术概述
1、在第一方面，本专利技术提供了表达car的细胞，其靶向与急性髓样白血病(aml)有关的多种抗原。该细胞靶向以下抗原的三种或四种：cd33、cll-1、cd123和flt3。
2、例如，细胞可以包含：抗cd33嵌合抗原受体(car)；抗cll1car；和抗cd123car。
3、细胞可以包含：抗cd33嵌合抗原受体(car)；抗cll1car；和抗flt3car。
4、细胞可以包含：抗cd33嵌合抗原受体(car)；抗cll1car；和抗cd123car；和抗flt3car。
5、一个或多个，或所有car可以包含结构域抗体(dab)抗原结合结构域。
6、细胞可以包含一个或多个串联嵌合抗原受体(tancar)。该tancar或每个tancar可以包含结构域抗体(dab)抗原结合结构域。
7、具有结构域抗体(dab)抗原结合结构域的抗cd33car可以包含以下互补决定区：
8、(i)cdr1-grtfsmhs(seq id no.1)；cdr2-vtwsgdtf(seq id no.2)；cdr3-kddpyrpaydy(seq id no.3)；
9、(ii)cdr1-grtfssyv(seq id no.4)；cdr2-iswsggst(seq id no.5)；cdr3-aamelrggsynyassrqydy(seq id no.6)；
10、(iii)cdr1-eiafsnfn(seq id no.7)；cdr2-isshgdtny(seq idno.8)；cdr3-nandpflsvsdf(seq id no.9)；
11、(iv)cdr1-gsifsina(seq id no.10)；cdr2-iswsggst(seq id no.5)；cdr3-aaisgwgrsirvgeryeydy(seq id no.11)；
12、(v)cdr1-grtsssst(seq id no.12)；cdr2-itlsggst(seq id no.13)；cdr3-aarrwsnnrggydragydy(seq id no.14)；或
13、(vi)cdr1-grtfssya(seq id no.15)；cdr2-itwsggst(seq idno.16)；cdr3-amllrgglydytdyilyny(seq id no.17)。
14、具有结构域抗体(dab)抗原结合结构域的抗cd33car可以包含如seq id no.18、19、20、21、22或23所示的序列中的一个。
15、具有结构域抗体(dab)抗原结合结构域的抗cll-1car可以包含以下互补决定区：
16、(i)cdr1-gftfgnhd(seq id no.48)；cdr2-idsggnvi(seq idno.49)；cdr3-atdldsgaeslesvy(seq id no.50)；
17、(ii)cdr1-gfafgsad(seq id no.51)；cdr2-idsggntq(seq idno.52)；cdr3-tdldpttdslenvy(seq id no.53)；
18、(iii)cdr1-grtfsayf(seq id no.54)；cdr2-inwngdss(seq idno.55)；cdr3-aadthgavglgserlydy(seq id no.56)；
19、(iv)cdr1-gigvsstg(seq id no.57)；cdr2-idrdgtt(seq id no.58)；cdr3-tvvgdyy(seq id no.59)；
20、(v)cdr1-gfifgnyd(seq id no.60)；cdr2-issggndi(seq id no.61)；cdr3-aadldpgtdsldnih(seq id no.62)；或
21、(vi)cdr1-gftldyya(seq id no.63)；cdr2-isssdgst(seq idno.64)；cdr3-aeavyyagvcvamyds(seq id no.65)。
22、具有结构域抗体(dab)抗原结合结构域的抗cll-1car可以包含如seq id no.66、67、68、69、70或71所示的序列中的一个。
23、具有结构域抗体(dab)抗原结合结构域的抗cd123car可以包含以下互补决定区：
24、(i)cd本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.结构域抗体(dAb)，其结合CD33并包含以下互补决定区(CDR)：
2.根据权利要求1的dAb，其包含如SEQ ID No.18、19、20、21、22或23所示的序列中的一个。
3.嵌合抗原受体(CAR)，其具有包含根据权利要求1或2的dAb的抗原结合结构域。
4.核酸序列，其编码根据权利要求1或2的dAb或根据权利要求3的CAR。
5.载体，其包含根据权利要求4的核酸序列。
6.细胞，其表达根据权利要求3的CAR。
7.用于制备根据权利要求6的细胞的方法，其包括用根据权利要求5的载体转导或转染细胞的步骤。
8.药物组合物，其包含多个根据权利要求6的细胞。
9.用于治疗癌症的方法，其包括向受试者施用根据权利要求8的药物组合物的步骤。
10.根据权利要求9的方法，其中所述癌症为急性髓样白血病(AML)。
11.根据权利要求8的药物组合物，其用于治疗癌症。
12.根据权利要求6的细胞在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途。
【技术特征摘要】
1.结构域抗体(dab)，其结合cd33并包含以下互补决定区(cdr)：
2.根据权利要求1的dab，其包含如seq id no.18、19、20、21、22或23所示的序列中的一个。
3.嵌合抗原受体(car)，其具有包含根据权利要求1或2的dab的抗原结合结构域。
4.核酸序列，其编码根据权利要求1或2的dab或根据权利要求3的car。
5.载体，其包含根据权利要求4的核酸序列。
6.细胞，其表达根据权利要求3的car...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·普勒，S·科多巴，S·托马斯，S·奥诺哈，A·W·基纳，M·费拉里，
申请(专利权)人：奥托路斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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