【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药与健康，具体涉及一种基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法及应用。
技术介绍
1、肝细胞癌（hcc）是全球第二大癌症相关死亡原因，据报道在全球范围内肝癌的发病率不断增加。一般来说，hcc患者的5年生存率低于15%，但是进行手术、放疗、化疗等常规疗法会存在有副作用、生物利用度低、疗效差等局限性。因此仍迫切需要寻求更有效的治疗方式。
2、金纳米笼（gnc）具有中空的内部和更高的抗癌药物负载能力、更高的光热转换效率以及近红外区可调的局域表面等离子体共振（lspr）带和优异的生物相容性使其成为控制药物释放的理想载体。因此可以用作优异的光热试剂同时负载的药物通过可控的刺激精确地释放到特定的肿瘤组织。
3、吲哚菁绿（icg）是一种被批准用于静脉给药的医疗造影剂。在近红外激光照射下，icg可以产生显著的细胞毒性ros。由于icg在体内容易聚集且会快速从体内清除出去的性质，严重损害了其pdt或荧光成像应用的能力。为了提高icg在溶液条件下的稳定性，已经研究了许多用于封装icg的纳米载体包括磷酸钙衍生物、介孔二氧化硅纳米颗粒和聚合物纳米复合材料大大提高了icg的应用范围和治疗效果。
4、foxm1属于叉头盒（fox）蛋白超家族，是一种典型的增殖相关转录因子，静止或分化细胞中基本不存在 foxm1。而 foxm1 的过表达与多种癌症的增殖、转移、化疗耐药和不良预后密切相关，它的表达与肿瘤发生的相关性首次在基底细胞癌中被报道。此外研究者从噬菌体随机十二肽文
5、气体疗 (gt) 近些年在癌症治疗中备受关注，基于原位生成气体分子（如一氧化氮（no）、一氧化碳（co）、硫化氢（h2s）和氢（h2）的气体疗法引起了人们对肿瘤治疗的极大兴趣。与光疗类似，气体疗法也受益于其卓越的治疗效果和良好的生物安全性。no作为一种“明星分子”或“多效应分子”在高浓度下可通过损伤dna直接杀死肿瘤细胞。no在高浓度（>1μm）下可以通过诱导线粒体/dna损伤和dna损伤，阻断dna合成和修复以及抑制细胞呼吸来发挥杀瘤作用。特别是，抑制细胞呼吸将节省o2以缓解缺氧，这将提高pdt的治疗效果。在低浓度下no可以调节肿瘤细胞的抗氧化作用，促进肿瘤的存活和增殖。
6、虽然目前抗肿瘤的治疗方式多样化，如化疗、光热治疗、光动力治疗等，但是单一的治疗方式没有有效的抗肿瘤效果还是会产生多药耐药性、术后复发等问题，因此使用气体治疗、光动力治疗等多种治疗方式联用成为了研究的热点。
7、基于此，研发了本申请。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于克服现有技术缺陷，提供一种基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统，该系统具有纳米药物载体载药量大、生物安全性高、尺寸小、水溶性好等优点。本专利技术介绍了一种创新的纳米药物递送系统，在纳米药物
具有重要应用价值。
2、本专利技术还提供了上述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法与在制备抗癌药物方面的应用。本专利技术为光热、光动协同气体治疗的靶向纳米递送系统，其中gnc本身具有优异的光热效果同时内部中空发挥着运输药物的作用；在激光照射的刺激下，光敏剂icg产生ros实现光动力治疗同时氧化l-arg产生no进行气体治疗；靶向多肽发挥着将纳米递送系统运送至肝癌细胞的作用，实现肝癌靶向的光热、光动及气体治疗的协同治疗。
3、为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：
4、一种基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统，其由gnc、加载到gnc内部的光敏剂icg和气体诊疗剂l-arg以及修饰在gnc表面的多肽9r-p组成。其中，gnc具有优异的光热转换效率发挥着光热转换的效果，在gnc内部加载的光敏剂icg发挥这光动力治疗的作用，l-arg发挥着气体治疗的作用，外层修饰的靶向多肽9r-p发挥着主动靶向肝癌细胞的作用。在靶向肽的作用下纳米药物精准的靶向至肝癌细胞并在肿瘤细胞处聚集，在外部进行激光照射时，gnc在肿瘤部位升温以达到肿瘤消融的目的，光敏剂在光照下产生ros氧化细胞同时氧化l-arg产生no达到杀死肝癌细胞的目的。整个纳米递送系统将光热、光动力治疗与气体治疗联合以达到多模式联合治疗的效果。
5、一种上述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其包括如下步骤：
6、s1：银纳米立方体agnc的合成，具体合成方法如下所示：
7、适量的乙二醇(eg) 在油浴锅中加热至100~200℃后，快速加入硫氢化钠的乙二醇溶液(nash-eg)；在等待1~3 min后迅速加入聚乙烯吡咯烷酮的乙二醇溶液(pvp-eg)和盐酸的乙二醇溶液(hcl-eg，盐酸以hcl计)并搅拌，等待1~3 min后加入三氟乙酸银的聚乙二醇溶液(cf3cooag-eg)，密闭搅拌反应1~2 h后，用冰水猝灭反应，洗涤后得到含agnc的悬浮液(agnc) ，整个过程中需要在避光条件下进行；所述eg的体积为12~50 ml，具体为25 ml；加热温度为100~200℃，具体为150℃；nash-eg的浓度为3 mm；hcl-eg的浓度为3 mm；pvp-eg的浓度为20 mg/ml；cf3cooag-eg的浓度为282 mm；
8、s2：内部中空金纳米笼gnc的合成：
9、将上述步骤s1中所得含agnc的悬浮液加入到含有适量聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，在油浴锅中加热至50~150℃（优选90~110℃）后，缓慢滴加氯金酸水溶液并适时检测体系的紫外吸收光谱，直至gnc的最大紫外吸收峰在750~850 nm时停止滴加，冰水迅速冷却降至室温停止反应，加入nacl至成为过饱和溶液后，离心，洗涤，获得含gnc的悬浮液；含agnc的悬浮液的质量浓度为0.25~1 mg/ml，具体为0.5 mg/ml；加热温度为50~150℃，具体为100℃；氯金酸水溶液浓度为1 mm。整体粒径在45~55 nm；
10、s3：制备加载icg和l-arg的gnc（gnc@icg/l-arg）以及加载icg的gnc（gnc@icg）：
11、(a) 将s2中所得含gnc的悬浮液用去离子水稀释后，在室温避光条件下加入光敏剂icg和气体诊疗剂l-arg后室温避光搅拌12~36 h，离心，收集获得的产物gnc@icg/l-arg(gil)；...
【技术保护点】
1.一种基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统，其特征在于，由GNC、加载到GNC内部的光敏剂ICG和气体诊疗剂L-arg以及修饰在GNC表面的多肽9R-P组成。
2.权利要求1所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述硫氢化钠、HCl、三氟乙酸银的摩尔比为1：7-10：600-650，每0.001mmol硫氢化钠对应添加120-150mg的聚乙烯吡咯烷酮。
4.如权利要求2所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤S2中，AgNC与聚乙烯吡咯烷酮的质量比为1：25-30。
5.如权利要求2所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤S3中， GNC与光敏剂ICG、气体诊疗剂L-arg的质量比为1：1-3：
6.如权利要求2所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤S4中，GNC@ICG/L-arg与靶向肽9R-P的质量比为1：0.4~2。
7.如权利要求5所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述靶向多肽9R-P的序列为：RRRRRRRRRGSGSWHLDYPSMWYLD。
8.权利要求1所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统在制备抗癌药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统，其特征在于，由gnc、加载到gnc内部的光敏剂icg和气体诊疗剂l-arg以及修饰在gnc表面的多肽9r-p组成。
2.权利要求1所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.如权利要求2所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述硫氢化钠、hcl、三氟乙酸银的摩尔比为1：7-10：600-650，每0.001mmol硫氢化钠对应添加120-150mg的聚乙烯吡咯烷酮。
4.如权利要求2所述基于热疗、光动力治疗及气体治疗的金银合金靶向肝癌的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于，步骤s2中，agnc与聚乙烯吡咯烷酮的质量比...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵美霞，刘棒棒，陈鹏威，李林松，程冬，汤显蛟，张钰萌，孙寒露，朱文旗，乔坦，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：
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