【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物，尤其涉及含苯并呋喃、苯并噻吩的苄苯醚类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、程序性死亡受体1(pd-1)也称为cd279，是免疫球蛋白超家族成员之一，是参与t细胞免疫调节的主要负调控因子，在活化的单核细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(tils)、树突状细胞(dc)、自然杀伤细胞(nk)、t细胞以及b细胞中均可观察到pd-1的表达。程序性死亡受体配体-1(pd-l1，也称为b7-h1和cd274)是pd-1的配体，广泛表达于抗原提呈细胞以及外周组织的实质细胞和血管内皮细胞，并被炎症细胞因子上调。pd-1与其生理配体结合后可招募酪氨酸磷酸酶shp-2，shp-2通过对参与t细胞免疫激活的激酶去磷酸化而影响下游通路，如磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)、蛋白激酶b(akt)、磷脂酶cγ(plcγ)、细胞外信号调节激酶(erk)等，同时也使t细胞受体(tcr)介导信号的主要整合因子zap70失活来抑制免疫活性；pd-l1也可结合共刺激受体cd80来影响t细胞调控。
2、正常情况下，pd-1/pd-l1信号通路的存在是为了控制抗原表达部位的炎症程度，确保正常组织不受损害。当t细胞识别呈现在靶细胞上表达的抗原时，它们会产生触发炎症过程的炎性细胞因子，这些细胞因子通过激活t细胞中的pd-1蛋白诱导组织中的pd-l1表达，pd-1和pd-l1的结合阻止t细胞的持续激活，实现对免疫系统的炎症反应进行合理控制，此种蛋白-受体结合模式维持了免疫系统稳态。而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过过表达pd-l1干扰免疫细胞的信号转导而使
3、靶向pd-1/pd-l1的单克隆抗体因其疗效和有利的毒性特征而在许多实体瘤和血液系统恶性肿瘤中广泛使用，给免疫抗癌治疗带来突破性进步。现如今超过7种pd-1或pd-l1单抗被fda批准用于多种肿瘤类型，包括默克尔细胞癌(mcc)、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(hnscc)和非小细胞肺癌(nsclc)等。尽管靶向pd-1/pd-l1途径的免疫疗法已经彻底改变了不同癌症的治疗前景，但是目前市面上出售的以及临床中应用的pd-1/pd-l1抑制剂都是pd-1/pd-l1单克隆抗体，而作为生物大分子，单抗有许多无法规避的缺陷，例如无法口服、体内生物利用度低、生产成本较高和免疫相关不良反应多等，除此之外，在肿瘤免疫微环境当中复杂而未知的免疫耐受机制也是限制这类药物发展的关键因素，也仅有20％-30％的肿瘤患者从中受益。
4、pd-1/pd-l1小分子抑制剂可以作为pd-1/pd-l1单克隆抗体的代替，aurigene与curis公司在2016年合作开发的一类口服生物可利用的针对pd-l1/l2和vista免疫球蛋白结构域的双靶点小分子抑制剂ca-170是最早进入临床试验的pd-1/pd-l1小分子抑制剂，伴随着ca-170的步伐，incb-086550、gs-4224、max-10181、immh-010及an-4005等pd-1/pd-l1小分子抑制剂也相继进入了临床试验阶段。作为制药大公司，百时美施贵宝带动了整个pd-1/pd-l1抑制剂的发展步伐，2015年，bms通过一项专利(wo2015034820)首次公布了其研发的具有联苯骨架的苯基苄基醚类pd-1/pd-l1小分子抑制剂结构并通过均匀时间分辨荧光(homogenouse time-resolved fluorescence，htrf)法测定化合物对pd-1/pd-l1的阻断活性，其中活性突出的是化合物bms-8和bms-202，ic50分别为146nm和18nm。在此后的几年中，不同医药公司及学术机构研发的pd-1/pd-l1小分子抑制剂也相继披露。尽管如此，目前仍未有一种小分子抑制剂走向临床应用，具有联苯骨架的小分子抑制剂也只有最早开发的bms-202进入了临床前研究阶段，pd-1/pd-l1小分子抑制剂的发展仍处于起步阶段。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖、制备简单、效果良好的含苯并呋喃、苯并噻吩的苄苯醚类化合物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
3、苄苯醚类化合物，为符合以下通式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物；
4、
5、其中，
6、x为o、s；
7、r1为h、f、cl、br、i、cn、cf3、cf2cf3、oh、sh、nh2、no2、och3、ocf3、ocf2cf3、烯基、炔基，或h、f、cl、br、i、cn、cf3、cf2cf3、oh、sh、nh2、no2、och3、ocf3、ocf2cf3、烯基、炔基取代的c1-10饱和/不饱和烷基或杂烷基、c3-10饱和/不饱和环烷基或杂环烷基；
8、r2为h、f、cl、br、i、cn、cf3、cf2cf3、oh、sh、nh2、no2、och3、ocf3、ocf2cf3、烯基、炔基，或h、f、cl、br、i、cn、cf3、cf2cf3、oh、sh、nh2、no2、och3、ocf3、ocf2cf3、烯基、炔基取代的c1-10饱和/不饱和烷基或杂烷基、c3-10饱和/不饱和环烷基或杂环烷基；
9、r3为c1-10烷基或杂烷基、c3-10环烷基或杂环烷基、苯环、稠环芳环、芳杂环、苯并杂环、芳杂环骈合环烷基；
10、r4为以下任一基团：
11、
12、上述苄苯醚类化合物，为以下化合物yxq-1～yxq-31之一：
13、
14、
15、药学上可接受的盐包括通式ⅰ的化合物与酸、金属离子、药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。
16、酸为半乳糖二酸、d-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、d-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、l-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸；金属离子为钠、钾、钙离子；药学上可接受的胺为乙二胺、氨丁三醇。
17、上述苄苯醚类化合物在制备pd-1/pd-l1信号通路相关疾病药物中的应用。
18、pd-1/pd-l1信号通路相关疾病为恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植排斥、感染性疾病、炎症疾病；药物为pd-1/pd-l1抑制剂。
19、恶性肿瘤为乳腺癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.苄苯醚类化合物，其特征在于为符合以下通式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物；
2.根据权利要求1所述的苄苯醚类化合物，其特征在于为以下化合物YXQ-1～YXQ-31
3.根据权利要求1所述的苄苯醚类化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括通式Ⅰ的化合物与酸、金属离子、药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。
4.根据权利要求3所述的苄苯醚类化合物，其特征在于：所述酸为半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟
5.权利要求1所述苄苯醚类化合物在制备PD-1/PD-L1信号通路相关疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述PD-1/PD-L1信号通路相关疾病为恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植排斥、感染性疾病、炎症疾病；所述药物为PD-1/PD-L1抑制剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述恶性肿瘤为乳腺癌、宫颈癌、肝癌、非小细胞癌、卵巢癌、默克尔细胞癌、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、腹膜癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、输卵管癌、肾细胞癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病和多发性骨髓瘤；所述自身免疫性疾病为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病；所述器官移植为肝脏移植、骨髓移植、肾移植、心脏移植；所述感染性疾病为细菌、病毒感染疾病；所述炎症疾病为急性特发性多神经炎、非酒精性脂肪性肝炎、肺炎、肺气肿、鼻炎、心肌炎、神经性皮炎、气管炎、呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病。
8.权利要求1所述苄苯醚类化合物的制备方法，其特征在于按以下反应路线进行：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
...【技术特征摘要】
1.苄苯醚类化合物，其特征在于为符合以下通式(ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物；
2.根据权利要求1所述的苄苯醚类化合物，其特征在于为以下化合物yxq-1～yxq-31
3.根据权利要求1所述的苄苯醚类化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括通式ⅰ的化合物与酸、金属离子、药学上可接受的胺、铵离子或胆碱形成的盐。
4.根据权利要求3所述的苄苯醚类化合物，其特征在于：所述酸为半乳糖二酸、d-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、d-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、l-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸；所述金属离子为钠、钾、钙离子；所述药学上可接受的胺为乙二胺、氨丁三醇。
5.权利要求1所述苄苯醚类化合物在制备pd-1/pd-l1信号通路相关疾病药物中的应...
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