【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、血浆前激肽释放酶(prekallikrein，pkk)是参与血液凝固、纤维蛋白溶解、激肽产生和炎症的表面依赖性激活的糖蛋白。pkk，由klkb1基因编码，是血浆激肽释放酶(kallikrein，pk)的前体。pkk存在于血浆中作为接触因子(contact factor)，其与高分子量激肽原形成非共价复合物。pkk由因子xiia(factor xiia)通过切割内部arg-ile肽键转化为pk。pk是激肽-激肽释放酶途径的成员，该激肽-激肽释放酶途径由在炎症、血压控制、凝血和疼痛中发挥作用的数种蛋白质组成。pk从激肽原中释放激肽，并且还从纤溶酶原中产生纤溶酶。例如，血浆激肽释放酶切割高分子量激肽原(high molecular weightkininogen，hmwk)以产生缓激肽。激肽，尤其是缓激肽，继续诱导下游效应，包括血管舒张和水肿(参见例如，schmaier.j.thromb.haemost 14:28-39,2016)。
2、pkk中的某些突变引起pkk缺乏症，也称为fletcher因子缺乏症，其是罕见的凝血缺乏症，特征在于延长的活化部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time，ptt)。pkk缺乏症与炎性和血栓性病症相关。
3、pkk中的突变阻止纤溶酶和激肽(例如，缓激肽)的释放，和/或降低纤维蛋白溶解。这导致了血管舒张降低和血凝块形成提高，其继而提高感染炎性或血栓性疾病的可能性。患有pkk缺乏症的患者通常是无症状的，但仍表现出延长的活化ptt，并处于
4、当免疫系统错误地攻击身体自身的细胞或组织时，炎性病症发生。这引起异常炎症，其可导致慢性疼痛、发红、肿胀、僵硬，以及对其他健康的身体组织的损害。炎性疾病包含大量以炎症为特征的障碍和病症。一些实例包括类风湿性关节炎、变态反应、哮喘、自身免疫病、乳糜泻、肾小球肾炎、肝炎、炎性肠病、灌注前损伤(pre-perfusion injury)和移植排斥。据估计，在美国，超过136万成年人患有类风湿性关节炎以及300万患有炎性肠病。
5、血栓形成是血管内血凝块的形成，阻塞了血液流动通过循环系统。当血管受到损伤时，身体使用血小板和纤维蛋白来形成血凝块以阻止失血。即使当血管未受到损伤时，在某些情况下，血凝块也可在体内形成。在健康人中，在促凝血(凝血)力与抗凝血和纤维蛋白水解力之间存在稳态平衡。许多遗传、获得性和环境因素可使平衡倾向于凝血，导致静脉中血栓的病理形成(例如，深静脉血栓形成)、动脉中血栓的病理形成(例如，心肌梗死、缺血性卒中)或心腔中血栓的病理形成。血栓可阻塞形成部位处的血流，或者脱离并引起栓塞以堵塞远处的血管(例如，肺栓塞、栓塞性卒中)。仅在美国，每年就有约900,000人受到血凝块的影响，并且这些人中约100,000将死于血凝块相关的并发症。
6、遗传性血管性水肿(hereditary angioedema，hae)是罕见的炎性疾病，其特征在于头和四肢周围肿胀的反复发作(zuraw,b.l.n.engl.j.med.359:1027-36,2008)。血管性水肿发作以不可预测的频率发生，并且通常集中在皮肤、以及胃黏膜、口咽黏膜和喉部黏膜。由于喉部肿胀引起的窒息可导致死亡。hae由丝氨酸蛋白酶抑制剂c1-inh的缺乏或功能异常引起(kaplan,a.p.et al.j.allergy clin.immunol.109:195-209,2002)。c1-inh是内源性凝血途径的凝血因子12和11(因子11)以及血浆激肽释放酶的主要抑制剂(gigli,i.etal.j.immunol.104:574-581,1970)。c1-inh介导的对血浆激肽释放酶和因子12的抑制导致了激肽释放酶途径失活和缓激肽(bradykinin，bk)水平降低。c1-inh缺乏或功能障碍导致bk的过量产生，这是被认为hae发作发生的机制。iii型hae与编码凝血蛋白因子12的因子12基因中的突变相关(cichon,s.et al.am.j.hum.genet.79:1098-1104,2006)。
7、目前还没有用于某些炎性病症例如hae，或者与pkk或激肽释放酶途径其他成员的失调相关的血栓性病症的治愈措施。因此，需要找到用于pkk相关疾病的有效治疗。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本公开内容提供了用于调节pkk的表达或活性的化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，所述化合物、组合物和方法可用于降低细胞或动物中pkk mrna的表达。在某些实施方案中，所述化合物、组合物和方法可用于降低细胞或动物中pkk蛋白的量。
2、在某些实施方案中，动物患有炎性或血栓性疾病、障碍或病症或者其症状。在某些实施方案中，疾病是遗传性血管性水肿(hae)、水肿、血管性水肿、肿胀、眼睑血管性水肿、眼部水肿、黄斑水肿、脑水肿、血栓形成、栓塞、血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、卒中或梗死。本文中提供的某些化合物、组合物和方法涉及在动物中减轻炎性或血栓性疾病、障碍或病症或者其症状、或遗传性血管性水肿(hae)、水肿、血管性水肿、肿胀、眼睑血管性水肿、眼部水肿、黄斑水肿、脑水肿、血栓形成、栓塞、血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、卒中或梗死。在某些实施方案中，本文中提供的化合物和组合物是强效和可耐受的并且抑制pkk表达，其可用于治疗、预防、改善以下或者减慢以下的进展：炎性或血栓性疾病、障碍或病症或者其症状、或遗传性血管性水肿(hae)、水肿、血管性水肿、肿胀、眼睑血管性水肿、眼部水肿、黄斑水肿、脑水肿、血栓形成、栓塞、血栓栓塞、深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、卒中或梗死。
3、在某些实施方案中，所述化合物和组合物包含对提高效力有效的一种或更多种特征。在某些实施方案中，所述化合物和组合物包含对提高耐受性有效的一种或更多种特征。在某些实施方案中，所述化合物和组合物包含对于将所述化合物或组合物靶向至细胞或组织有效的一种或更多种特征。在某些实施方案中，与向公众公开的化合物相比，所述化合物和组合物是更强效的或具有更大的治疗价值。
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1.化合物，其包含长度为14至23个连接的核苷的经修饰寡核苷酸，其具有包含SEQ IDNO:10至313、626、627和628中任一核碱基序列的至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个连续核碱基的核碱基序列。
2.化合物，其包含长度为14至23个连接的核苷的经修饰寡核苷酸，其具有包含SEQ IDNO:10至313、626、627和628中任一者的核碱基序列的核碱基序列。
3.化合物，其包含这样的经修饰寡核苷酸，其具有选自SEQ ID NO:10至313、626、627和628中任一者的核碱基序列。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1、3、5或6至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互补。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰核苷间键联、经修饰糖和经修饰核碱基的修饰。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物是双
7.化合物，其包含：长度为14至23个连接的核苷的第一经修饰寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO:10至631中任一核碱基序列的至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个连续核碱基的核碱基序列；和长度为14至23个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其具有与所述第一经修饰寡核苷酸互补的区域。
8.化合物，其包含：长度为14至23个连接的核苷的第一经修饰寡核苷酸，其具有包含SEQ ID NO:10至631中任一者的核碱基序列的核碱基序列；和长度为14至23个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其具有与所述第一经修饰寡核苷酸互补的区域。
9.化合物，其包含：第一经修饰寡核苷酸，其具有选自SEQ ID NO:10至631中任一者的核碱基序列；和长度为19至23个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其具有与所述第一经修饰寡核苷酸互补的区域。
10.权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸的核碱基序列在其长度上与SEQ ID NO:1、3、5或6具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互补性或同一性。
11.权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:1、3、5或6的区域具有至少1个、至少2个、至少3个错配，所述区域与所述第一经修饰寡核苷酸的长度相同。
12.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸之间的互补区的长度为14至23个连接的核苷。
13.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸之间的互补区的长度为19至23个连接的核苷。
14.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸之间的互补区的长度为21至23个连接的核苷。
15.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸完全互补。
16.权利要求7至15中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰核苷间键联、经修饰糖和经修饰核碱基的修饰。
17.权利要求7至16中任一项所述的化合物，其中所述第二经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰核苷间键联、经修饰糖和经修饰核碱基的修饰。
18.权利要求5、16和17中任一项所述的化合物，其中所述经修饰核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联或甲基膦酸酯核苷间键联。
19.权利要求18所述的化合物，其中所述硫代磷酸酯核苷间键联或甲基膦酸酯核苷间键联在所述第一经修饰寡核苷酸或第二经修饰寡核苷酸的3’端或者在所述第一经修饰寡核苷酸的5’端。
20.权利要求5、16和17中任一项所述的化合物，其中所述经修饰糖包含选自卤素、烷氧基和双环糖的修饰。
21.权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰糖包含2’-F修饰。
22.权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰糖包含2’-OMe修饰。
23.权利要求7至15中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸的每个核苷包含经修饰糖。
24.权利要求7至15中任一项所述的化合物，其中所述第二经修饰寡核苷酸的每个核苷包含经修饰糖。
25.权利要求23或2...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.化合物，其包含长度为14至23个连接的核苷的经修饰寡核苷酸，其具有包含seq idno:10至313、626、627和628中任一核碱基序列的至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个连续核碱基的核碱基序列。
2.化合物，其包含长度为14至23个连接的核苷的经修饰寡核苷酸，其具有包含seq idno:10至313、626、627和628中任一者的核碱基序列的核碱基序列。
3.化合物，其包含这样的经修饰寡核苷酸，其具有选自seq id no:10至313、626、627和628中任一者的核碱基序列。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与seq id no:1、3、5或6至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互补。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰核苷间键联、经修饰糖和经修饰核碱基的修饰。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物是双链的。
7.化合物，其包含：长度为14至23个连接的核苷的第一经修饰寡核苷酸，其具有包含seq id no:10至631中任一核碱基序列的至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个连续核碱基的核碱基序列；和长度为14至23个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其具有与所述第一经修饰寡核苷酸互补的区域。
8.化合物，其包含：长度为14至23个连接的核苷的第一经修饰寡核苷酸，其具有包含seq id no:10至631中任一者的核碱基序列的核碱基序列；和长度为14至23个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其具有与所述第一经修饰寡核苷酸互补的区域。
9.化合物，其包含：第一经修饰寡核苷酸，其具有选自seq id no:10至631中任一者的核碱基序列；和长度为19至23个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其具有与所述第一经修饰寡核苷酸互补的区域。
10.权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸的核碱基序列在其长度上与seq id no:1、3、5或6具有至少80％、至少85％、至少90％或至少95％互补性或同一性。
11.权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸的核碱基序列与seq id no:1、3、5或6的区域具有至少1个、至少2个、至少3个错配，所述区域与所述第一经修饰寡核苷酸的长度相同。
12.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸之间的互补区的长度为14至23个连接的核苷。
13.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸之间的互补区的长度为19至23个连接的核苷。
14.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸之间的互补区的长度为21至23个连接的核苷。
15.权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸与所述第二经修饰寡核苷酸完全互补。
16.权利要求7至15中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰核苷间键联、经修饰糖和经修饰核碱基的修饰。
17.权利要求7至16中任一项所述的化合物，其中所述第二经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰核苷间键联、经修饰糖和经修饰核碱基的修饰。
18.权利要求5、16和17中任一项所述的化合物，其中所述经修饰核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联或甲基膦酸酯核苷间键联。
19.权利要求18所述的化合物，其中所述硫代磷酸酯核苷间键联或甲基膦酸酯核苷间键联在所述第一经修饰寡核苷酸或第二经修饰寡核苷酸的3’端或者在所述第一经修饰寡核苷酸的5’端。
20.权利要求5、16和17中任一项所述的化合物，其中所述经修饰糖包含选自卤素、烷氧基和双环糖的修饰。
21.权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰糖包含2’-f修饰。
22.权利要求20所述的化合物，其中所述经修饰糖包含2’-ome修饰。
23.权利要求7至15中任一项所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸的每个核苷包含经修饰糖。
24.权利要求7至15中任一项所述的化合物，其中所述第二经修饰寡核苷酸的每个核苷包含经修饰糖。
25.权利要求23或24所述的化合物，其中所述经修饰糖包含选自以下的修饰：卤素、烷氧基和双环糖、或者其组合。
26.权利要求25所述的化合物，其中所述经修饰糖包含选自以下的修饰：lna、cet、2’-moe、2’-f、2’-ome和2’-脱氧、或者其组合。
27.权利要求23所述的化合物，其中所述第一经修饰寡核苷酸包含不多于十个2’-f糖修饰。
28.权利要求24所述的化合物，其中所述第二经修饰寡核苷酸包含不多于五个2’-f糖修饰。
29.前述权利要求中任一项所述的化合物，其包含缀合基团。
30.权利要求29所述的化合物，其中所述缀合基团与所述经修饰寡核苷酸的5’末端连接。
31.权利要求29或30所述的化合物，其中所述缀合基团包含靶向部分。
32.权利要求31所述的化合物，其中所述靶向部分包含一个或更多个galnac。
33.权利要求32所述的化合物，其中所述经修饰寡核苷酸是所述第二经修饰寡核苷酸。
34.权利要求32或33所述的化合物，其中所述一个或更多个galnac与所述经修饰寡核苷酸的5’核苷的核糖基环的2’或3’位连接。
35.权利要求34所述的化合物，其中所述5’核苷具有下式：
36.权利要求34所述的化合物，其中所述5’核苷选自式i至viii中的任一者，并且其中r’是s且r是所述经修饰寡核苷酸中除所述5’核苷之外的部分。
37.权利要求34所述的化合物，其中所述5’核苷选自式i至viii中的任一者，并且其中r’是o且r是所述经修饰寡核苷酸中除所述5’核苷之外的部分。
38.化合物，其包含：选自refid no:ia0812至821中任一者的第一经修饰寡核苷酸；以及长度为14至21个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其与所述第一经修饰寡核苷酸完全互补。
39.化合物，其包含选自ref id no:ia0813和ia0818的第一经修饰寡核苷酸，以及选自ref id no:is1002、is1007和is1068的第二经修饰寡核苷酸。
40.化合物，其包含：选自refid no:ia0864至866中任一者的第一经修饰寡核苷酸；以及长度为14至21个连接的核苷的第二经修饰寡核苷酸，其与所述第一经修饰寡核苷酸完全互补。
41.化合物，其包含选自ref id no:i...
【专利技术属性】
技术研发人员：李䂦，朱瑞，周智清，金伯利·富尔茨，肖恩·斯蒂德，
申请(专利权)人：阿达尔克斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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