一种新的降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂制造技术

一种新的降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂，本发明专利技术属于制剂技术领域，通过对多种辅料的筛选，从众多处方中获得了一种不同于目前任何文献报道的组成，在制备用于治疗骨质疏松、Ｐａｇｅｔ病和恶性高钙血症等的药物中的应用。这种新制剂的主要组成是：０．０５－１ｍｇ／ｍｌ降钙素、１０－５０ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸缓冲液、０．５－５０ｍｍｏｌ／Ｌ的乙二胺四乙酸二钠、０．０６－２ｕｇ／ｍｌ抑肽酶、０．５－２％的氯化钠或０．５％－１０％的甘露醇，０．０１％－５％的苄泽、０．０１％－０．２％的苯扎溴铵，制备成单位体积为０．１－１０ｍｌ的制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制剂
，具体地涉及一种新的降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂。
技术介绍
降钙素属于多肽激素类，用于治疗骨质疏松、Paget病和恶性高钙血症。降钙素可从多种 来源提取，包括鲑鱼、鳗、猪和人。其中氨基酸序列与天然形式相同的降钙素以通过化学合 成和重组技术制得。降钙素国内现有市售剂型有注射液、冻干粉针剂、鼻用液体喷雾剂三种，给药途径有皮 下注射、肌肉注射和鼻腔喷雾给药三种。其中，鼻腔给药剂型因其用药方便、依从性好等特 点，应用性更强，在市场上占据了越来越多的市场份额。然而，国内市场上鼻用液体喷雾剂 只有三家上市销售，其中还有诺华一家为进口产品，其产品远不能满足国内市场的需要，产 品价格也居高不下。本专利技术旨在为国内患者提供一种新的鼻腔给药的液体制剂，从而给国内 消费者更多的用药选择，降低广大患者的用药成本。由于降钙素产品在治疗骨质疏松、Paget 病和恶性高钙血症等方面良好的疗效己经为市场认可，加上鼻腔给药较其他给药方式具有很 大优势，因而本专利技术具有良好的应用前景。依据鼻腔给药降钙素喷雾剂的专利，采用柠檬酸盐作为稳定剂和促透剂，其报道的生物 利用度还较低，为13.36±3.38% (中国专利CN01807605.X)。本专利技术依据降钙素的特点和鼻 用液体喷雾剂的要求，在众多的辅料选择与配比中进行筛选，最终确定本专利技术中各种辅料的 种类以及比例，通过选择合适的工艺，制备出生物利用度高、稳定性良好的鲑降钙素的液体 鼻用喷雾制剂。
技术实现思路
本专利技术提供了 一种新的降钙素水溶液鼻用喷雾制剂。评价鼻用液体喷雾剂的评价指标主要是药物的生物利用度和稳定性。由于许多药物与辅 料对鼻腔纤毛运动有不良影响，引起比强刺激，长期使用出现鼻粘膜损伤、鼻塞、过敏等不 良反应。因此选择不具纤毛毒性、对患者呼吸保护功能无影响的辅料是评价制剂是否实际应 用价值的另一重要指标。鼻用液体喷雾剂主要通过鼻粘膜被动吸收，分子量小于1000、脂溶性的药物容易被吸收。鲑降钙素分子量为3431.9，亲水性较强，其吸收经细胞间隙的慢速转运，生物利用度低，需要添加促透剂，以满足制剂的要求。pH值是制剂质量控制的另一指标。低pH值环境有利于鲑降钙素的稳定性和药物的吸收， 然而低pH值同时也会造成表皮细胞的萎縮，引起鼻腔的不适。渗透压也是制剂需要考虑的指标，为减少刺激性，避免溶血等不良反应，制剂应维持与 细胞液的等渗或高渗，具体的，应该等于或高于250 mOsm/L。由于本品设计为多次给药，为防止微生物污染，还需要添加适当的防腐剂。促透剂目前常用的鼻粘膜促透剂有胆酸盐、表面活性剂、鳌合剂、脂肪酸、蛋白酶抑制剂等。 已知的胆酸盐、脂肪酸的促透作用与其对机体的损伤成正比。在表面活性剂中，十二烷基硫 酸钠、十二烷基硫酸钠等阴离子表面活性剂对鼻腔有明显刺激性，因此考虑在非离子表面活 性剂中选择合适的促透剂及用量。对常用的吐温20、吐温80、苄泽(Brij-78)以0. 1%的浓 度进行稳定性考察。常用于促透剂的鳌合剂有乙二胺四乙酸二钠(EDTA-Na2)、乙二胺四乙酸钠钙、环糊精及 其衍生物。由于单独使用人体生物利用度不能达到要求，因此考虑选择乙二胺四乙酸二钠 (EDTA-Na2)或二甲基一P —环糊精(MD-f3-CD)与非离子表面活性剂组合使用。其中 EDTA-Na2在液体制剂中通常作为抗氧稳定剂与抑菌剂，常用浓度为l-50mmol/L。同时， EDTA-Na2用于鼻用制剂，还可以促进药品在鼻粘膜的吸收，其作用机制可能在于与粘膜上一 些活性离子如钙离子等结合，造成膜通透性增加而促进药物的吸收。乙二胺四乙酸钠钙作为 螯合剂也经常被应用，但由于本制剂可能被用于治疗高血钙症，乙二胺四乙酸钠钙的加入可 能造成局部血钙的增加，因此，不进行乙二胺四乙酸钠钙的试验。由于鼻腔内酶对进入鼻腔的蛋白质与多肽类药物有很强的降解破坏作用，因此抑肽酶存 在可以提高多肽类药物在鼻腔的吸收。pH值稳定剂鲑降钙素在低pH值环境下稳定性较好，且在3. 0-5. 0范围内pH值越低，稳定性越好。 过低的pH值会引起不适的感觉，当pH值2.9时，会造成表皮细胞的萎缩。综合考虑，选择 3.5-4.5pH值有利于本品的稳定性，同时尽可能减少对鼻腔的刺激。依据中国专利CN 01807605.X，控制pH值为3.7。依据中国药典2005年版二部规定的常用缓冲盐体系，缓冲范 围在pH值3.5-4.5的有磷酸-三乙胺缓冲体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系、醋酸-醋酸钠缓冲 体系、柠檬酸-柠檬酸盐缓冲体系、拧檬酸-磷酸氢二钠缓冲液体系、乙醇-三乙胺缓冲液体系、 甲酸钠缓冲液等。由于甲酸、醋酸具有刺激性气味，对鼻腔粘膜具有刺激性，因此对不同浓 度的磷酸-磷酸盐缓冲体系、磷酸-三乙胺缓冲体系、柠檬酸-柠檬酸盐缓冲体系、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液体系pH值缓冲能力进行了考察。在该pH值范围内，柠檬酸-柠檬酸盐缓冲体 系、柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液体系、磷酸-磷酸盐缓冲体系均有较强的pH缓冲能力，因此采 用磷酸-磷酸盐缓冲体系，对比柠檬酸-柠檬酸盐缓冲体系作为考察对象。 渗透压调节剂鼻用溶液需要适当的渗透压，常用的渗透压调节剂有氯化钠、甘露醇、乳酸等。经过试 验，0. 75%的氯化钠或者5%的甘露醇浓度均可给与制剂适当的渗透压。 防腐剂由于本品设计为多次给药，为防止微生物污染，需要添加适当的防腐剂。在常用的抑菌 剂中，选择了苯乙醇、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯扎溴铵进行本品 的试验。以尼泊金类防腐剂常用用量，用于本制剂的溶液中，不能完全溶解。而采用苯乙醇、苯甲醇作为防腐剂，制剂含量回收率有明显的降低。采用0.01%苯扎溴铵作为防腐剂对纤毛 毒性较小，经试验其抑菌效果良好，可在40日内抑制约10—6cfu的金黄色葡萄球菌、大肠埃 希菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉的生长。依据研究结果，确定了一种新的降钙素水溶液鼻用喷雾制剂，其主要组成是0.222mg/ml 的降钙素、20mmol/L的磷酸缓冲液、20隱ol/L的乙二胺四乙酸二钠、lug/ml抑肽酶，0.75% 的氯化钠或5%的甘露醇、0. 1%的节泽、0. 01%的苯扎溴铵，制备成规格为0. 222mg/ml的制剂。 依据临床用药量，适于制成每个包装O. l-5ml的制剂。在制剂研究中，目标产品的稳定性是制剂成功与否的关键所在，该指标的决定因素除了 主药的性质外，最重要的就是辅料的组成种类及配比。因此，各种辅料按照一定比例组合是 所有制剂研究的难点和焦点。经过大量的处方考察，我们从众多处方中获得了一种不同于目 前任何文献报道的处方组成(一种药物组合物)，稳定性良好，为降钙素水溶液制剂领域的又 一可选实用方案，具有很好的产业化前景。由本品所需组分及预试验情况，设计正交设计法，以影响因素试验(高温4(TC、强光4000 土5001xx分别放置10天)后鲑降钙素鼻用喷雾剂含量和有关物质的变化作为制剂稳定性的主 要评价指标，进行处方筛选。处方设计如表l。5表l 鲑降钙素鼻用喷雾剂处方的筛选(mg/ml)处方甜.成RlR2R3R4R5R6R7R8R9鲑降钙素0.2220.2220.2220.2220.2220.2220.2220.2220.222氯化钠7本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂，其主要组成是：０．０５－１ｍｇ／ｍｌ降钙素、１０－５０ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸缓冲液、０．５－５０ｍｍｏｌ／Ｌ的乙二胺四乙酸二钠、０．５－２％的氯化钠或０．５％－１０％的甘露醇、０．０１％－５％的苄泽、０．０１％－０．２％的苯扎溴铵，制备成单位体积为０．１－１０ｍｌ的制剂。

【技术特征摘要】
1、一种降钙素的水溶液鼻用喷雾制剂，其主要组成是0.05-1mg/ml降钙素、10-50mmol/L磷酸缓冲液、0.5-50mmol/L的乙二胺四乙酸二钠、0.5-2％的氯化钠或0.5％-10％的甘露醇、0.01％-5％的苄泽、0.01％-0.2％的苯扎溴铵，制备成单位体积为0.1-10ml的制剂。2、 如权利要求l所述的制剂，其主要组成是0.222mg/ml降钙素、20mmol/L磷酸缓 冲液、20誦ol/L的乙二胺四乙酸二钠、0. 75%的氯化钠或5%的甘露醇、0. 1%的苄泽、0. 01%-0. 2% 苯扎溴铵，制备成规格...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐明波，陈遥，李振武，刘成东，窦学义，白玉倩，史强，张甲鹏，王俊玲，吴彦卓，
申请(专利权)人：北京双鹭药业股份有限公司，北京双鹭立生医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]