【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒及其制备方法与应用。
技术介绍
1、声动力治疗（sdt）作为一种引人瞩目的肿瘤治疗手段，利用低频超声激活声敏剂产生活性氧，进而破坏肿瘤组织。这一治疗策略的核心概念在于通过选择合适的声敏剂，并在特定的超声照射条件下，产生活性氧，引起氧化应激损伤，导致肿瘤细胞的免疫原性死亡（icd）。sdt的工作机制相对简单而又高效，其优势在于精准、非侵入性、穿透性良好。单独的声敏剂（ce6），其药物代谢动力差，肿瘤摄取少，无法发挥其声动力治疗的优势。因此，声动力治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，具有重要的应用前景和临床价值，其更好的递送与联合治疗将为肿瘤治疗领域带来更多的突破与进步。
2、toll样受体（tlrs）是先天免疫中最重要的模式识别受体，在各种肿瘤细胞、树突状细胞、b细胞、巨噬细胞等中广泛表达。最近的研究阐明，r848是有效的tlr激动剂，可驱动体液免疫和细胞免疫，用于肿瘤免疫治疗。jq1是一种brd4抑制剂，可以降低pd-l1的表达而抑制免疫逃逸，强化免疫治疗效果。但ce6、r848、jq1具有较差的药物动力学表现，存在摄取不足，利用率低与不良反应的问题。因此，为了更好地发挥ce6的声动力治疗效果，提高r848的tlr激活，增强jq1的抑制免疫逃逸能力，迫切需要一种高效的组合递送方式。
技术实现思路
1、针对ce6、r848、jq1药物动力学表现差、摄取不足、利用率低与不良反应的问题，本专利技术提
2、本专利技术通过以下技术方案实现：
3、一种声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
4、（1）将ce6溶液、r848溶液和jq1溶液混合成混合液，混合液置于涡旋仪上，涡旋加水；
5、（2）步骤（1）加水后的混合液旋转反应20~50min，反应液离心去除上清，沉淀用水洗涤，得声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒；
6、所述的ce6、r848和jq1分子式如下所示：
7、。
8、进一步地，步骤（1）中ce6、r848和jq1的质量比为2~3：1~2：1。
9、进一步地，步骤（1）中ce6溶液、r848溶液和jq1溶液的浓度为5mg/ml。
10、进一步地，步骤（1）中ce6溶液的溶剂为dmso，r848溶液的溶剂为甲醇，jq1溶液的溶剂为dmso。
11、进一步地，步骤（1）中混合液与水的体积比为1：2~4，涡旋功率为180~200w，涡旋加水为逐滴加入。
12、进一步地，步骤（2）中旋转反应的转速为30~60转/分钟；离心条件为13000g离心5分钟。
13、本专利技术中，所述的制备方法制备得到的声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒。
14、本专利技术中，所述的声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
15、进一步地，所述的声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒在制备头颈鳞状细胞癌治疗药物中的应用。
16、本专利技术取得的有益效果为
17、首先，本专利技术采用自组装的方式合成了声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒（ce6-r848-jq1 nps），可以增强肿瘤组织对于声敏剂的摄取与积累，从而增强声动力治疗效果；通过与r848自组装形成120nm直径的纳米颗粒，通过纳米粒径的肿瘤摄取与积累（epr）效应来增强肿瘤组织的声敏剂摄取与声动力治疗，自组装的组装方法简单便捷，且无需其他药物，具有100%有效药物成分，通过自组装的方式负载ce6，促进肿瘤的摄取，增强声动力治疗效果。
18、其次，本专利技术ce6-r848-jq1 nps递送了tlr通路激动剂r848，纳米颗粒同时递送了r848至肿瘤部位，避免了r848的不良反应；通过tlr 7/8通路的激活，强化了肿瘤免疫激活，解决了声动力治疗免疫激活不足的问题；通过r848的固有免疫与适应性免疫激活，促进了树突状细胞的成熟，同时促进了巨噬细胞的m1复极化，重塑了抑制性的肿瘤免疫微环境。
19、另外，本专利技术ce6-r848-jq1 nps递送了pd-l1抑制剂jq1，降低了肿瘤表面pd-l1的表达，抑制了pd-l1介导的免疫逃逸，同时证实了：1）ce6-r848-jq1 nps增强了同等浓度的ce6的声动力治疗效果；2）ce6-r848-jq1 nps促进细胞及小鼠成面的树突状细胞成熟，促进了m2巨噬细胞的复极化；3）ce6-r848-jq1 nps促进了pd-l1的抑制，抑制免疫逃逸；4）通过强化声动力治疗联合免疫治疗，ce6-r848-jq1 nps增强了肿瘤的治疗效果。
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1.一种声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中Ce6、R848和JQ1的质量比为2~3：1~2：1。
3.根据权利要求1所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中Ce6溶液、R848溶液和JQ1溶液的浓度为5mg/mL。
4.根据权利要求1所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中Ce6溶液的溶剂为DMSO，R848溶液的溶剂为甲醇，JQ1溶液的溶剂为DMSO。
5.根据权利要求1所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中混合液与水的体积比为1：2~4，涡旋功率为180~200w，涡旋加水为逐滴加入。
6.根据权利要求1所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（2）中旋转反应的转速为30~60转
7.一种权利要求1~6任一项所述的制备方法制备得到的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒。
8.一种权利要求7所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的声动力联合TLR激活、PD-L1抑制的纳米颗粒在制备头颈鳞状细胞癌治疗药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中ce6、r848和jq1的质量比为2~3：1~2：1。
3.根据权利要求1所述的声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中ce6溶液、r848溶液和jq1溶液的浓度为5mg/ml。
4.根据权利要求1所述的声动力联合tlr激活、pd-l1抑制的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤（1）中ce6溶液的溶剂为dmso，r848溶液的溶剂为甲醇，jq1溶液的溶剂为dmso。
5.根据权利要求1所述的声动力联合tlr激活...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵苗青，胡厚洋，刘成程，李晓明，曹雪，高晓晨，李程知临，董雨涵，吕祥，张贵强，夏明，
申请(专利权)人：山东第一医科大学附属肿瘤医院山东省肿瘤防治研究院，山东省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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