【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其涉及一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法。
技术介绍
1、注射用盐酸丙帕他莫，适应症为在临床急需静脉给药治疗疼痛或高度发热时，其他给药方式不适合的情况下，用于中度疼痛的短期治疗，尤其是外科手术后疼痛。也可用于发热的短期治疗。
2、目前注射用盐酸丙帕他莫的制备方法使用丙酮作为溶酶，以碳酸钾为酰化催化剂，以碘化钾作为氨化催化剂进行反应，该法已经能够得到较高回收率和纯度，但是，该法存在丙酮对碳酸钾的溶解度不高、氯化钾等难以除去、催化效率不高等问题，因此反应和生产周期较长。若直接缩短反应的时间，所得产物的收率和纯度将受到极大影响，同时现有技术中，所得产物质量不稳定，容易吸潮，不利于存储。
3、为此，我们提出一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法。
技术实现思路
1、本专利技术主要是解决上述现有技术所存在的技术问题，提供一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案，一种注射用盐酸丙帕的生产方法，包括以下原料：乙酰氨基酚、乳酸钠、乙醇、氯乙酰氯、甘油、碳酸钠、二乙胺、氯化氢乙醇溶液和稀释用溶剂；
3、取乙酰氨基酚90重量份、乳酸钠200重量份和乙醇490重量份进行混合，调节溶液ph7.8，混合搅拌(800rpm)15min，30℃滴加氯乙酰氯65重量份，10～20min内滴加完毕后，加入甘油62重量份、碳酸钠3重量份和二乙胺90重量份，混合搅拌(800rpm)15min，使用
4、作为优选，所述大孔树脂处理进行初步除杂，产物在混合搅拌(800rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至ph3.5(3～5min内完成)，抽滤。
5、作为优选，将所得盐酸丙帕他莫粗品加入水中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
6、作为优选，将所得盐酸丙帕他莫粗品加入甲醇中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
7、作为优选，将所得盐酸丙帕他莫粗品加入乙醇中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
8、作为优选，将所得盐酸丙帕他莫粗品加入丙酮中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
9、一种注射用盐酸丙帕的检验方法：包括可见分光光度法测定、色谱仪检验和失重检测。
10、作为优选，取成品晶体1.0g，加水10ml溶解后，ph值应为2.5-4.5溶液的澄清度与颜色取本品1.75g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色；如显色，照紫外可见分光光度法测定，在390nm的波长处测定吸光度，不得过0.05。
11、作为优选，测定法精密量取成品晶体溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至对氨基酚峰保留时间的2倍，限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过0.0025％，含对乙酰氨基酚不得过0.02％，其他单个杂质峰面积乘以相对校正因子1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的3.2倍(0.1％)，其他杂质峰面积的和乘以相对校正因子1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的6.4倍(0.2％)，小于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积0.01倍的色谱峰。
12、作为优选，供试品溶液取本成品晶体约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5m使溶解，密封，对照品溶液分别取甲醇、乙醇、丙酮与二氯甲烷各适量，精密称定，用水定量稀释制成每1ml中分别含甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5ng与二氯甲烷60μg的混合溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封，色谱条件以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管色谱柱，起始温度为50℃，维持7分钟，以每分钟25℃的速率升温至200℃，维持5分钟，进样口温度为150℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟，系统适用性要求对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求，测定成品晶体溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图，限度按外标法以峰面积计算，甲醇、乙醇、丙酮与二氯甲烷的残留量均应符合规定干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％。
13、有益效果
14、本专利技术提供了一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法。具备以下有益效果：
15、(1)、该一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法，使用大孔树脂处理进行初步除杂，产物在混合搅拌(800rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至ph3.5(3～5min内完成)，抽滤，所得物真空干燥成为盐酸丙帕他莫粗品，将所得盐酸丙帕他莫粗品加入到稀释溶液中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体，从而快速生产高纯度盐酸丙帕他莫晶体的效果。
16、(2)、该一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法，将盐酸丙帕他莫溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度及养晶温度来形成特定晶型，所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存。
17、(3)、该一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法，取成品晶体1.0g，加水10ml溶解后，ph值应为2.5-4.5溶液的澄清度与颜色取本品1.75g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色；如显色，照紫外可见分光光度法测定，在390nm的波长处测定吸光度，不得过0.05，达到了快速检测所得产品晶体纯度的效果。
18、(4)、该一种注射用盐酸丙帕的生产及其检验方法，测定法精密量取成品晶体溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至对氨基酚峰保留时间的2倍，限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过0.0025％，含对乙酰氨基酚不得过0.02％，其他单个杂质峰面积乘以相对校正因子1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的3.2倍(0.1％)，其他杂质峰面积的和乘以相对校正因子1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的6.4倍(0.2％)，小于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积0.01倍的色谱峰，进一步快速检测所得产品晶体纯度是否合格。
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1.一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：包括以下原料：乙酰氨基酚、乳酸钠、乙醇、氯乙酰氯、甘油、碳酸钠、二乙胺、氯化氢乙醇溶液和稀释用溶剂；
2.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：所述大孔树脂处理进行初步除杂，产物在混合搅拌(800rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至pH3.5(3～5min内完成)，抽滤。
3.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入水中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
4.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入甲醇中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
5.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，
6.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入丙酮中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
7.一种注射用盐酸丙帕的检验方法：其特征在于：包括可见分光光度法测定、色谱仪检验和失重检测。
8.根据权利要求7所述的一种注射用盐酸丙帕的检验方法，其特征在于：取成品晶体1.0g，加水10ml溶解后，pH值应为2.5-4.5溶液的澄清度与颜色取本品1.75g，加水10ml使溶解，溶液应澄清无色；如显色，照紫外可见分光光度法测定，在390nm的波长处测定吸光度，不得过0.05。
9.根据权利要求7所述的一种注射用盐酸丙帕的检验方法，其特征在于：测定法精密量取成品晶体溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至对氨基酚峰保留时间的2倍，限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含对氨基酚不得过0.0025％，含对乙酰氨基酚不得过0.02％，其他单个杂质峰面积乘以相对校正因子1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的3.2倍(0.1％)，其他杂质峰面积的和乘以相对校正因子1.6后不得大于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积的6.4倍(0.2％)，小于对照品溶液中对乙酰氨基酚峰面积0.01倍的色谱峰。
10.根据权利要求7所述的一种注射用盐酸丙帕的检验方法，其特征在于：供试品溶液取本成品晶体约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5m使溶解，密封，对照品溶液分别取甲醇、乙醇、丙酮与二氯甲烷各适量，精密称定，用水定量稀释制成每1ml中分别含甲醇0.3mg、乙醇0.5mg、丙酮0.5ng与二氯甲烷60μg的混合溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封，色谱条件以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管色谱柱，起始温度为50℃，维持7分钟，以每分钟25℃的速率升温至200℃，维持5分钟，进样口温度为150℃，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟，系统适用性要求对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求，测定成品晶体溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图，限度按外标法以峰面积计算，甲醇、乙醇、丙酮与二氯甲烷的残留量均应符合规定干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5％。
...【技术特征摘要】
1.一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：包括以下原料：乙酰氨基酚、乳酸钠、乙醇、氯乙酰氯、甘油、碳酸钠、二乙胺、氯化氢乙醇溶液和稀释用溶剂；
2.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：所述大孔树脂处理进行初步除杂，产物在混合搅拌(800rpm)下滴加氯化氢乙醇溶液至ph3.5(3～5min内完成)，抽滤。
3.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入水中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
4.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入甲醇中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
5.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入乙醇中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
6.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸丙帕的生产方法，其特征在于：将所得盐酸丙帕他莫粗品加入丙酮中，升温至55-95℃，搅拌至溶解，过滤，滤液以1-7℃/h的速度进行降温，温度降至12-20℃，在溶液12-20℃下进行养晶，过滤、滤饼洗涤、50-55℃真空干燥4h得成品晶体。
7.一种注射用盐酸丙帕的检验方法：其特征在于：包括可见分光光度法测定、色谱仪检验和失重检测。
8.根据权利要求7所述的一种注射用盐酸丙帕的检...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈修仕，陆常宽，
申请(专利权)人：贵州润生制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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