【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，更具体地，涉及一种prmt5-mta抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、prmt5作为一种表观遗传酶，可以调控多种生理过程，例如细胞信号传导、mrna剪切、转录调控、dna修复、细胞分化和凋亡等。大量研究表明，prmt5是一种癌症相关基因，其过度表达在许多肿瘤的发生、发展以及不良预后中起着关键作用，包括肺癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤和胶质母细胞瘤等，且在不同的肿瘤中有着不同的发生机制。
2、第一代prmt5抑制剂主要分为两类：sam竞争性抑制剂和sam非竞争性抑制剂。随着研究的深入，研究人员发现第一代抑制剂对正常细胞的prmt5也有抑制，导致了剂量限制性毒性(如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症)。2016年，多个独立研究团队报告称：在mtap缺失的癌症中，磷酸化甲基硫腺苷酶(mtap)基因缺失导致对prmt5的依赖增加。mtap基因与人类癌症中最常见的缺失的肿瘤抑制基因cdkn2a相邻，并经常与之共缺失。mtap是甲硫氨酸和腺嘌呤再利用途径中的一个关键酶，纯合子基因缺失导致mtap缺失(mtap-del)细胞积累甲基硫腺苷(mta)。mta与激活的辅助因子s-腺苷-l-蛋氨酸(sam)竞争，导致prmt5活性的降低，并使mtap-del细胞对prmt5活性的进一步丧失敏感。
3、目前，针对mtap缺失癌细胞的prmt5-mta抑制剂已有相关报道，比如tng908等已进入临床评估阶段，但其酶抑制活性及选择性仍有待进一步提高，以满足更多的临床需求。
1、本专利技术的首要目的是克服上述现有prmt5-mta抑制剂的prmt5-mta酶抑制活性和选择性较差的问题，提供一种prmt5-mta抑制剂。该prmt5-mta抑制剂对prmt5-mta复合物具有较强的选择性和抑制作用，可以实现靶向抑制mtap缺失癌细胞中的prmt5活性，同时保留正常细胞中的prmt5活性，此外，prmt5-mta抑制剂还具备优异的药代动力学性质，具有优异的口服吸收效果，可用于预防和/或治疗与prmt5相关疾病。
2、本专利技术的进一步目的是提供上述prmt5-mta抑制剂的制备方法。
3、本专利技术的进一步目的是提供上述prmt5-mta抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备prmt5抑制剂中的应用。
4、本专利技术的进一步目的是提供上述prmt5-mta抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备防治与prmt5相关疾病的药物中的应用。
5、本专利技术的进一步目的是提供一种药物，包括上述prmt5-mta抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6、本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：
7、一种prmt5-mta抑制剂，具有如式(i)所示结构：
8、
9、其中，x为-n或者-ch；
10、r1选自卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6卤烷基、c1-c6卤烷氧基、c3-c9环烷基、c3-c9环烷基烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基烷基、c6-c10芳基烷基、5-10元杂芳基烷基、-ora、-n(ra)2、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-nrac(o)ra、-nrac(＝o)ora、-c(＝o)n(ra)2、-c(＝o)n(ora)(ra)、-oc(＝o)n(ra)2、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-sra、-nras(＝o)2ra或-s(＝o)2n(ra)2，所述c1-c6杂烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基烷基或5-10元杂芳基烷基中含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o或s；
11、r2选自-h、-d、卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c1-c6卤烷基、c3-c9环烷基、c3-c9环烷基烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基烷基、c6-c10芳基烷基、5-10元杂芳基烷基、-ora、-n(ra)2、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora、-nrac(＝o)ra、-nrac(＝o)ora、-c(＝o)n(ra)2、-oc(＝o)n(ra)2、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-sra、-nras(＝o)2ra或-s(＝o)2n(ra)2，所述c1-c6杂烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基烷基或5-10元杂芳基烷基中含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o或s；
12、ra选自-h、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c9环烷基、c3-c9环烷基烷基、3-7元杂环基、3-7元杂环基烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基烷基，所述c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c9环烷基、c3-c9环烷基烷基、3-7元杂环基、3-7元杂环基烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基烷基独立地被0个、1个、2个或3个rb取代，所述c1-c6杂烷基、3-7元杂环基、3-7元杂环基烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基烷基中含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o或s；
13、rb选自-h、卤素、c1-c6烷基或c3-c9环烷基；
14、或者，r2和它们连接的碳原子一起形成c4-c10环烷基、4-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基，所述c4-c10环烷基、4-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基独立地被1个、2个、3个、4个或5个rc取代，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基中含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o或s；
15、rc选自-h、卤素、-cf3、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c9环烷基、c3-c9环烷基烷基、3-7元杂环基、3-7元杂环基烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基烷基，所述c1-c6杂烷基、3-7元杂环基、3-7元杂环基烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基烷基中含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o或s；
16、环a选自c3-c10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或c6-c10芳基，所述c3-c10环烷基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基或c6-c10芳基独立地被1个、2个、3个或4个rd取代，所述3-10元杂环基或5-10元杂芳基中含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o或s；
17、rd选自-h、卤素、-cn、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c1-c6杂烷基、c1-c6卤烷基、c3-c9环烷基、3-10元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、-orb、n(rb)2、-c(＝o)orb、-nrbc(＝o)rb、-nrbc(＝o)orb、-c(＝o)n(rb)2、-oc(＝o)n(rb)2、-s(＝o)rb、-s(＝o)2rb、-srb、-nrbs(＝o)2rb或-s(＝o)2n(rb)2，所述c1-c6杂烷基、3-10本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种PRMT5-MTA抑制剂，其特征在于，具有如式(I)所示结构：
2.根据权利要求1所述PRMT5-MTA抑制剂，其特征在于，所述环A选自5-10元杂芳基或C6-C10芳基。
3.根据权利要求1所述PRMT5-MTA抑制剂，其特征在于，所述环B选自C5-C6环烷基或5-6元杂环基。
4.根据权利要求1所述PRMT5-MTA抑制剂，其特征在于，所述PRMT5-MTA抑制剂如编号P1～P13所示结构的任意一种：
5.权利要求1～4任一所述PRMT5-MTA抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤S1中所述缩合反应在缩合剂和有机碱存在的条件下进行；步骤S2中所述脱去Boc保护的反应在酸存在的条件下进行。
7.权利要求1～4任一所述PRMT5-MTA抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备PRMT5抑制剂中的应用。
8.权利要求1～4任一所述PRMT5-MTA抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防和/或治疗与PRMT5相关疾病的药物中的
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述药物为预防和/或治疗肿瘤的药物。
10.一种药物，其特征在于，包括权利要求1～4任一所述PRMT5-MTA抑制剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
...【技术特征摘要】
1.一种prmt5-mta抑制剂，其特征在于，具有如式(i)所示结构：
2.根据权利要求1所述prmt5-mta抑制剂，其特征在于，所述环a选自5-10元杂芳基或c6-c10芳基。
3.根据权利要求1所述prmt5-mta抑制剂，其特征在于，所述环b选自c5-c6环烷基或5-6元杂环基。
4.根据权利要求1所述prmt5-mta抑制剂，其特征在于，所述prmt5-mta抑制剂如编号p1～p13所示结构的任意一种：
5.权利要求1～4任一所述prmt5-mta抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：王元相，黄洵，李棒，杨红，郑家泓，施琼宇，耿美玉，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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