【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、自身免疫病与促炎因子的过度产生有关。促炎因子之一是由活化的巨噬细胞、单核细胞、成纤维细胞和先天免疫系统的其它组成部分，如树突细胞产生的白细胞介素-1(il-1)。il-1参与各种细胞活动，包括细胞增殖、分化和凋亡(masters,s.l.等人,annu.rev.immunol.2009.27:621–68)。
2、在人类中，22种nlr蛋白质根据它们的n端结构域分成四个nlr亚家族。nlra含有card-at结构域，nlrb(naip)含有bir结构域，nlrc(包括nod1和nod2)含有card结构域，且nlrp含有pyrin结构域。多个nlr家族成员与炎症小体形成有关。
3、尽管炎症小体活化看似已经演化为对病原体的宿主免疫的重要组成部分，但nlrp3炎症小体的独特之处在于其响应内源性无菌危险信号而活化的能力。已经阐明许多这样的无菌信号，并且它们的形成与特定疾病状态有关。例如，在痛风患者中发现的尿酸晶体是nlrp3活化的有效触发器。类似地，在动脉粥样硬化患者中发现的胆固醇晶体也可促进nlrp3活化。对无菌危险信号作为nlrp3活化剂的作用的认知得出il-1和il-18牵涉种类繁多的病理生理适应症，包括代谢障碍、生理障碍、炎性障碍、血液障碍和免疫障碍。
4、本公开源于提供用于特异性调控nlrp3依赖性细胞过程的另外化合物的需要。特别地，与现有化合物相比具有改进的物理化学、药理学和药学性质的化合物是理想的。
技术实现思路
1、在一
2、
3、或其前药、溶剂合物或可药用盐，其中：
4、各独立地为单键或双键，视化合价所允许；
5、a2是cr2、n、nr2a、o或s，视化合价所允许；
6、a3是cr2、n、nr2a、o或s，视化合价所允许；
7、a4是cr2、n、nr2a、o或s，视化合价所允许，
8、其中a2、a3或a4的至少一个是n、nr2a、o或s，条件是当a2是s时，a4是cr2、nr2a、o或s；
9、r1是h、-n(c1-c6烷基)2、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c12环烷基，其中所述-n(c1-c6烷基)2、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c12环烷基任选被一个或多个r1s取代；
10、各r1s独立地为卤素、氰基、-oh或c1-c6烷基；
11、各r2独立地为h、卤素、氰基、-oh、-nh2、-no2、-c(＝o)nh2、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基、c6-c10芳基或5-至10-元杂芳基，其中所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基、c6-c10芳基或5-至10-元杂芳基任选被一个或多个r2s取代，
12、或两个r2与它们连接至的原子一起形成c3-c12环烷基或3-至12-元杂环烷基，其中所述c3-c12环烷基或3-至12-元杂环烷基任选被一个或多个r2s取代；
13、各r2s独立地为卤素、-oh、-o(c1-c6烷基)、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2或c3-c12环烷基；
14、各r2a独立地为h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤烷基、-(ch2)0-3-(c3-c12环烷基)或-(ch2)0-3-(3-至12-元杂环烷基)；
15、各ra独立地为h或c1-c6烷基；或两个ra与它们连接至的原子一起形成c3-c12环烷基；
16、rn2是c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-o-(c2-c6烯基)、-o-(c2-c6炔基)、-nh-(c1-c6烷基)、-nh-(c2-c6烯基)、-nh-(c2-c6炔基)、c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基、-(c1-c6烷基)-(c3-c12环烷基)、-(c1-c6烷基)-(3-至12-元杂环烷基)、-(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)或-(c1-c6烷基)-(5-至10-元杂芳基)；其中所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o-(c1-c6烷基)、-o-(c2-c6烯基)、-o-(c2-c6炔基)、-nh-(c1-c6烷基)、-nh-(c2-c6烯基)、-nh-(c2-c6炔基)、c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基、-(c1-c6烷基)-(c3-c12环烷基)、-(c1-c6烷基)-(3-至12-元杂环烷基)、-(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)或-(c1-c6烷基)-(5-至10-元杂芳基)任选被一个或多个rn2a取代；
17、各rn2a独立地为氧基、卤素、氰基、-oh、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)(c1-c6烷基)、-c(＝o)o(c1-c6烷基)、-nhc(＝o)o(c1-c6烷基)、-s(＝o)2(c1-c6烷基)、-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2、c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基、-(c1-c6烷基)-(c3-c12环烷基)、-(c1-c6烷基)-(3-至12-元杂环烷基)、-(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)或-(c1-c6烷基)-(5-至10-元杂芳基)；其中所述c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)(c1-c6烷基)、-c(＝o)o(c1-c6烷基)、-nhc(＝o)o(c1-c6烷基)、-s(＝o)2(c1-c6烷基)、-s(＝o)2n(c1-c6烷基)2、c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基、c6-c10芳基、5-至10-元杂芳基、-(c1-c6烷基)-(c3-c12环烷基)、-(c1-c6烷基)-(3-至12-元杂环烷基)、-(c1-c6烷基)-(c6-c10芳基)或-(c1-c6烷基)-(5-至10-元杂芳基)任选被一个或多个rn2ab取代；和
18、各rn2ab独立地为氧基、卤素、氰基、-oh、-nh2、-c(＝o)h、-c(＝o)oh、-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)(c1-c6烷基)、-c(＝o)o(c1-c6烷基)、-nhc(＝o)o(c1-c6烷基)、-s(＝o)2(c1-c6本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(III)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：
4.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R2独立地为H、卤素、氰基、-NH2、C1-C6烷基-O(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C12环烷基，其中所述C1-C6烷基和-NH(C1-C6烷基)任选被一个或多个R2S取代。
5.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R2独立地为H、卤素(如氯或溴)、氰基、-NH2、C1-C6烷基(如甲基、乙基或丙基)、-O(C1-C6烷基)(如-O-甲基或-O-乙基)、-NH(C1-C6烷基)(如-NH-甲基、-NH-CD3、-NH-乙基或-NH-异丙基)、-N(C1-C6烷基)2(如-N(Me)(Et))、C3-C12环烷基(如环丙基)，其中所述C1-C6烷基和-NH(C1-C6烷基)任选被一个或多个R2S取代(如-CH2-CF3、-NHCH2CHF2、-CH2-O-甲基、-NHCH2CH2OMe或-CH2-NH2)。
7.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中各R2a独立地为C1-C6烷基或-(CH2)0-3-C3-C12环烷基。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中各R2a独立地为C1-C6烷基(如甲基、乙基、异丙基)或-(CH2)0-3-C3-C12环烷基(如环丙基或环丁基)。
9.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中各R2a独立地为甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基。
10.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C7环烷基，其中C1-C6烷基任选被一个或多个R1S取代。
11.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基(如甲基、乙基或异丙基)、C2-C6烯基(如异丙烯基)、C3-C7环烷基(如环丙基)，或任选被一个或多个R1S取代的C6烷基(例如氟甲基)。
12.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R1是甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、环丙基或氟甲基。
13.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中两个Ra都是H，或两个Ra与它们连接至的原子一起形成C3-C12环烷基。
14.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中两个Ra都是H，或两个Ra与它们连接至的原子一起形成C3-C7环烷基。
15.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中两个Ra都是H，或两个Ra与它们连接至的原子一起形成C3-C6环烷基。
16.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中两个Ra都是H，或两个Ra与它们连接至的原子一起形成环丙基。
17.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中RN2是C3-C12环烷基(如环丁基)、3-至12-元杂环烷基(如哌啶基、八氢吲哚嗪-8-基或氧杂螺[3.3]庚-6-基)或5-至10-元杂芳基(如噁唑基、嘧啶基或三唑基吡啶基)，其中所述C3-C12环烷基、3-至12-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基任选被一个或多个RN2a取代。
18.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中RN2是环丁基、哌啶基、八氢吲哚嗪-8-基、氧杂螺[3.3]庚-6-基)、噁唑基、嘧啶基或三唑基吡啶基，各自任选被一个或多个RN2a取代。
19.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中RN2a独立地为卤素(如F或Cl)、氰基、-OH、C1-C6烷基(如甲基)、C3-C12环烷基(如环丙基或环丁基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)(如-COO-乙基)，其中所述C1-C6烷基(如甲基)任选被一个或多个RN2ab取代(如-C(＝O)O(C1-C6烷基)，特别是-C(＝O)O(乙基))。
20.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其是式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(III-e)、(III-f)或(III-g)的化合物：
21.根据权利要求1至19任一项所述的化合物，其为式(III-b)、式(III-d)或式(III-e)的化合物。
22.根据...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(iii)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中：
4.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中r2独立地为h、卤素、氰基、-nh2、c1-c6烷基-o(c1-c6烷基)、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、c3-c12环烷基，其中所述c1-c6烷基和-nh(c1-c6烷基)任选被一个或多个r2s取代。
5.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中r2独立地为h、卤素(如氯或溴)、氰基、-nh2、c1-c6烷基(如甲基、乙基或丙基)、-o(c1-c6烷基)(如-o-甲基或-o-乙基)、-nh(c1-c6烷基)(如-nh-甲基、-nh-cd3、-nh-乙基或-nh-异丙基)、-n(c1-c6烷基)2(如-n(me)(et))、c3-c12环烷基(如环丙基)，其中所述c1-c6烷基和-nh(c1-c6烷基)任选被一个或多个r2s取代(如-ch2-cf3、-nhch2chf2、-ch2-o-甲基、-nhch2ch2ome或-ch2-nh2)。
6.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中r2独立地为h、氯、溴、氰基、-nh2、甲基、乙基、丙基、-o-甲基、-o-乙基、-nh-甲基、-nh-cd3、-nh-乙基、-nh-异丙基、-n(me)(et)、环丙基、-ch2-cf3、-nhch2chf2、-ch2-o-甲基、-nhch2ch2ome或-ch2-nh2。
7.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中各r2a独立地为c1-c6烷基或-(ch2)0-3-c3-c12环烷基。
8.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中各r2a独立地为c1-c6烷基(如甲基、乙基、异丙基)或-(ch2)0-3-c3-c12环烷基(如环丙基或环丁基)。
9.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中各r2a独立地为甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基。
10.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中r1是c1-c6烷基、c2-c6烯基或c3-c7环烷基，其中c1-c6烷基任选被一个或多个r1s取代。
11.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中r1是c1-c6烷基(如甲基、乙基或异丙基)、c2-c6烯基(如异丙烯基)、c3-c7环烷基(如环丙基)，或任选被一个或多个r1s取代的c6烷基(例如氟甲基)。
12.根据权利要求1至9任一项所述的化合物，其中r1是甲基、乙基、异丙基、异丙烯基、环丙基或氟甲基。
13.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中两个ra都是h，或两个ra与它们连接至的原子一起形成c3-c12环烷基。
14.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中两个ra都是h，或两个ra与它们连接至的原子一起形成c3-c7环烷基。
15.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中两个ra都是h，或两个ra与它们连接至的原子一起形成c3-c6环烷基。
16.根据权利要求1至12任一项所述的化合物，其中两个ra都是h，或两个ra与它们连接至的原子一起形成环丙基。
17.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中rn2是c3-c12环烷基(如环丁基)、3-至12-元杂环烷基(如哌啶基、八氢吲哚嗪-8-基或氧杂螺[3.3]庚-6-基)或5-至10-元杂芳基(如噁唑基、嘧啶基或三唑基吡啶基)，其中所述c3-c12环烷基、3-至12-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基任选被一个或多个rn2a取代。
18.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中rn2是环丁基、哌啶基、八氢吲哚嗪-8-基、氧杂螺[3.3]庚-6-基)、噁唑基、嘧啶基或三唑基吡啶基，各自任选被一个或多个rn2a取代。
19.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中rn2a独立地为卤素(如f或cl)、氰基、-oh、c1-c6烷基(如甲基)、c3-c12环烷基(如环丙基或环丁基)、-c(＝o)o(c1-c6烷基)(如-coo-乙基)，其中所述c1-c6烷基(如甲基)任选被一个或多个rn2ab取代(如-c(＝o)o(c1-c6烷基)，特别是-c(＝o)o(乙基))。
20.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其是式(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)或(iii-g)的化合物：
21.根据权利要求1至19任一项所述的化合物，其为式(iii-b)、式(iii-d)或式(iii-e)的化合物。
22.根据权利要求1至19任一项所述的化合物，其为式(iii-e)的化合物。
23.根据前述权利要求任一项所述的化合物，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·波克，D·哈里森，J·E·斯坎伦，
申请(专利权)人：诺瑟拉有限公司，
类型：发明
国别省市：
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