【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物。
技术介绍
1、多西他赛是由红豆杉的针叶中提取的非细胞毒性前体(10-去乙酰浆果赤霉素ⅲ)半合成生产所得，是紫杉醇类似物，其作用于细胞微管，可促进微管蛋白聚合，同时抑制微管解聚，使细胞停滞于g2/m期，抑制有丝分裂，从而杀死肿瘤细胞，较紫杉醇有更强的抗肿瘤活性。
2、多西他赛水溶性较差，目前市售制剂为其普通注射液，最早由赛诺菲开发，商品名为常规给药剂量为每3周给药一次，静脉输注1h，剂量为75m/m2。然而以为代表的多西他赛注射液，由于处方中使用乙醇和吐温80，具有以下缺点：
3、①严重的过敏反应，需要地塞米松预处理，患者顺应性差。tween-80会引起严重过敏反应及体液潴留，需要提前服用抗过敏药物。如在滴注前一天起，每天服用16mg地塞米松，持续至少3天，以预防过敏反应和体液潴留；即使提前服用地塞米松仍有严重过敏反应报道。说明书中明确提到“在接受了3天的地塞米松预防治疗的患者中有6.5％(6/92)报道严重的体液潴留”。
4、②乙醇会影响中枢神经系统，需要降低输液速度来减缓中毒症状。2014年，fda发表了“有关静脉注射含乙醇化疗多西他赛与中毒风险的药物安全通讯”，认为多西他赛注射液中的乙醇可能会影响中枢神经系统，降低输液速度可能会减缓乙醇中毒症状，并呼吁开发不含乙醇的多西他赛制剂。
5、③tween-80引起过敏反应，只能低浓度给药，患者顺应性差。tween-80会引起过敏反应，且浓度过高时会引起溶血反应，
6、④产品配伍稳定性差，且需要使用不含pvc材质的输液装置，临床使用不便。说明书中提及“多西他赛预注射液(10mg/ml)应于配制后立即使用。然而其理化特性表明不论是在2～8℃或室温保存，预注射液的稳定性为8小时。注射液(不超过0.74mg/ml)室温条件下应于4小时内使用，静脉滴注1小时”，临床使用不方便；说明书中明确提到不建议使用pvc输液装置，与pvc输液装置接触会使pvc输液装置中的二-(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯浸出，存在安全隐患。
7、为改善普通制剂的诸多缺点，development of docetaxel-loaded intravenousformulation,nanoxel-pmtm using polymer-based delivery syste(sa-won lee,min-hyuk yun,seung wei jeong，journal of controlled release，155(2011)262–271)一文，公开了韩国三洋公司开发的nanoxel-pmtm(已在韩国上市，商品名：m)，该产品选择聚乙二醇-聚丙交酯(mpeg-pdlla)聚合物作为载体，制备多西他赛胶束，平均粒径为10-50nm，粒度分布均匀。其官网上公开了临床使用方式，为了最大限度降低过敏反应，预处理是必要的，例如，从给药前一天起每天口服16mg地塞米松，连续服用3天(https://www.samyangbiopharm.com/eng/productintroduce/injection03)。虽然该产品处方中未使用乙醇和吐温80，但临床上仍需要预处理。
8、人血白蛋白(human serum albumin，简称hsa)是人血浆中的蛋白质，其包含585个氨基酸，分子量为66kd。在血浆中其浓度为42g/l，约占血浆总蛋白的60％。在体液中人血清白蛋白可以运输脂肪酸、胆色素、氨基酸、类固醇激素、金属离子和许多治疗分子等；同时能够维持血液正常的渗透压、生理ph值。
9、蛋白质是多种氨基酸构成的高分子化合物，其中各氨基酸通过肽键及二硫键结合成具有一定顺序的肽链称为一级结构；同一多肽链或不同肽链中的氨基和酰基之间可以形成氢键，使得多肽链的主链具有一定的有规则构象，包括α-螺旋、β-折叠、β-转角和ω-环等，这些称为蛋白质的二级结构；肽链在二级结构的基础上进一步盘曲折叠，形成一个完整的空间构象，称为三级结构；多条肽链通过非共价键聚集而成的空间结构称为四级结构，其中一条肽链叫一个亚基。
10、蛋白质的变性是指蛋白质受物理或化学因素的影响，改变其分子内部结构和性质的作用。一般认为蛋白质的二级结构和三级结构有了改变或遭到破坏，都是变性的结果。蛋白质变性的方法主要分为化学方法和物理方法，其中化学方法包括加强酸、强碱、重金属盐、尿素、丙酮等；物理方法包括加热、紫外线及x射线照射、超声波、剧烈振荡或搅拌等。
11、michael dockal,daniel c.carter,florian rüker.conformationaltransitions of the three recombinant domains ofhuman serum albumin dependingon ph.(j biol chem,2000,275(5):3042-3050)一文报道人血白蛋白在不同ph条件下，会发生构象的转变(如酸性条件n-f和f-e转化，碱性条件n-b转化)，引发蛋白质的变性。在本专利技术中我们将加酸导致变性的白蛋白定义为“酸变性白蛋白”，此时的白蛋白溶液ph小于5.5。
12、无论进口还是国产的人血白蛋白生产工艺基本相同，均是健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法提纯，并经60℃10小时加温灭活病毒后制成。市售白蛋白通常加入辛酸钠作为热保护剂，例如每1g白蛋白加入0.16mmol的辛酸钠。
13、由于人血白蛋白是人体内源性物质，具有很好的生物相容性，可作为疏水性药物的天然载体，增加难溶性药物溶解度。美国abraxis公司以人血白蛋白作为辅料，采用乳化法开发的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(商品名)于2005年经fda批准上市，用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌，之后相继获批用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌及胃癌(日本)。
14、与紫杉醇注射液相比，由于处方中不含可导致严重过敏反应的溶剂聚氧乙烯蓖麻油，因此不需要预先给予抗过敏药物，并且可以高浓度快速给药，将输液时间缩短至30分钟以内，显著提高了患者的顺应性；由于安全性的提高，紫杉醇的给药剂量从175mg/m2可提高到260～300mg/m2；中的聚氧乙烯蓖麻油会抑制紫杉醇与白蛋白的结合，处方中不含有聚氧乙烯蓖麻油，可以更充分利用白蛋白独特的“gp60-窖蛋白-sparc”通道使药物向肿瘤区富集，从而增加疗效。目前各国科研人员正在尝试使用人血白蛋白开发其他药物的白蛋白纳米粒，如多西他赛等。
15、其中，neil p.desai等人的专利us2005/0004002a1公开了一种乳化法制备多西他赛白蛋白纳米粒，其处方仅包括多西他赛和人血白蛋白，粒度在50-220nm，冻干前后粒度基本无变化，但无论冻干前还是冻干后悬浮液，稳定时间较短，无法满足临床需求。
16、中国专利cn103054798a本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物，其特征在于，所述组合物包含多西他赛和酸变性白蛋白；所述多西他赛优选无水型多西他赛、多西他赛半水合物或多西他赛三水合物。
2.一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物，其特征在于，所述组合物由多西他赛和酸变性白蛋白制成；所述多西他赛优选无水型多西他赛、多西他赛半水合物或多西他赛三水合物。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述酸变性白蛋白由人血白蛋白加酸调至适当的pH值后变性得到；优选地：
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述多西他赛白蛋白纳米粒的粒径为60-200nm，优选90-150nm，更优选90-135nm。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物任选的包含渗透压调节剂；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐或枸橼酸盐；优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠，氯化钠与多西他赛的重量比为(0.75-9):1，优选(1-7)：1，优选(1.5-4.5):1，最优选2.25:1。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物任选的包含
7.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为悬浮液；所述悬浮液含多西他赛2-10mg/ml，优选2-8mg/ml；所述悬浮液的pH值为3.4-5.8，优选3.6-5.6，或者3.8-5.0，更优选3.9-4.8；所述悬浮液含氯化钠0-1.8％(w/v)，优选0.45％-1.8％(w/v)，更优选0.9％-1.8％(w/v)。
8.由权利要求7所述的组合物制成的冻干粉。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉；所述冻干粉含氯化钠，氯化钠与多西他赛的重量比为(0.75-9):1，优选(1-7):1，优选(1.5-4.5):1，最优选2.25:1；所述冻干粉由含多西他赛白蛋白纳米粒的悬浮液冻干而成；所述悬浮液的pH为3.4-5.8，优选3.6-5.6，或者3.8-5.0，更优选3.9-4.8。
10.一种重建悬浮液，由权利要求8所述冻干粉或权利要求9所述组合物使用复溶介质重建得到；所述复溶介质选自注射用水、氯化钠溶液或葡萄糖溶液，优选注射用水；所述重建悬浮液的pH为3.4-5.8，优选3.6-5.6，或者3.8-5.0，更优选3.9-4.8。
11.一种药物，其由权利要求1-7、9任一项所述的组合物或者权利要求8所述的冻干粉或者权利要求10所述的重建悬浮液制成；所述药物为临床可接受的剂型，优选注射剂，更优选液体注射剂或冻干粉针剂。
12.一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物的制备方法，包含如下步骤：
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述多西他赛为任意形式，优选无水型多西他赛、多西他赛半水合物或多西他赛三水合物；以无水多西他赛计，多西他赛和人血白蛋白的质量比为1:(2.0～10.0)，优选1:(3.0～7.0)，更优选1:(4.0～6.0)；
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述人血白蛋白溶液中辛酸钠的含量为不高于0.12mmol/g蛋白，优选不高于0.08mmol/g蛋白，优选0.045-0.08mmol/g蛋白；
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，载药条件为将有机相溶液、水相溶液升温至35℃-42℃，优选38℃-42℃，将有机相溶液、水相溶液及盐溶液混合载药；
16.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中使用氯化钠溶液作为透析液进行透析；所述氯化钠溶液的浓度不高于1.8％(w/v)，优选0.45％-1.8％(w/v)，更优选0.9％-1.8％(w/v)；
17.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的人血白蛋白溶液由以下方法制备得到：取市售的人血白蛋白溶液，用注射用水或者生理盐水稀释，得到稀释的白蛋白溶液；用注射用水或者生理盐水作为透析液对稀释的白蛋白溶液进行透析，以部分去除辛酸钠，得到低辛酸钠含量的人血白蛋白溶液；所述低辛酸钠含量的人血白蛋白溶液直接用作步骤(2)所述的人血白蛋白溶液，或者与其它辛酸钠含量的人血白蛋白溶液按比例混合得到期望含量后用作步骤(2)所述的人血白蛋白溶液。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于：人血白蛋白溶液的稀释倍数不低于4倍，优选4-7倍；
19.一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物，其由权利要求12-18任一项所述的方法制备得到。
20.一种药物，其由权利要求19所述的含多西他赛...
【技术特征摘要】
1.一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物，其特征在于，所述组合物包含多西他赛和酸变性白蛋白；所述多西他赛优选无水型多西他赛、多西他赛半水合物或多西他赛三水合物。
2.一种含多西他赛白蛋白纳米粒的组合物，其特征在于，所述组合物由多西他赛和酸变性白蛋白制成；所述多西他赛优选无水型多西他赛、多西他赛半水合物或多西他赛三水合物。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述酸变性白蛋白由人血白蛋白加酸调至适当的ph值后变性得到；优选地：
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述多西他赛白蛋白纳米粒的粒径为60-200nm，优选90-150nm，更优选90-135nm。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物任选的包含渗透压调节剂；所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、磷酸盐或枸橼酸盐；优选的，所述渗透压调节剂为氯化钠，氯化钠与多西他赛的重量比为(0.75-9):1，优选(1-7)：1，优选(1.5-4.5):1，最优选2.25:1。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物任选的包含ph调节剂。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为悬浮液；所述悬浮液含多西他赛2-10mg/ml，优选2-8mg/ml；所述悬浮液的ph值为3.4-5.8，优选3.6-5.6，或者3.8-5.0，更优选3.9-4.8；所述悬浮液含氯化钠0-1.8％(w/v)，优选0.45％-1.8％(w/v)，更优选0.9％-1.8％(w/v)。
8.由权利要求7所述的组合物制成的冻干粉。
9.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为冻干粉；所述冻干粉含氯化钠，氯化钠与多西他赛的重量比为(0.75-9):1，优选(1-7):1，优选(1.5-4.5):1，最优选2.25:1；所述冻干粉由含多西他赛白蛋白纳米粒的悬浮液冻干而成；所述悬浮液的ph为3.4-5.8，优选3.6-5.6，或者3.8-5.0，更优选3.9-4.8。
10.一种重建悬浮液，由权利要求8所述冻干粉或权利要求9所述组合物使用复溶介质重建得到；所述复溶介质选自注射用水、氯化钠溶液或葡萄糖溶液，优选注射用水；所述重建悬浮液的ph为3.4-5.8，优选3.6-5.6，或者3.8-5.0，更优选3.9-4.8。
11.一种药物，其由权利要求1-7、9任一项所述的组合物或者权利要求8所述的冻干粉或者权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：李春雷，张晓君，赵媛媛，陈东健，梁敏，邢倩斌，李楠，束云，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：
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