【技术实现步骤摘要】
本申请涉及吡咯烷基并吡咯烷基化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、及其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗疾病中的用途。
技术介绍
1、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(adp-ribose)polymerase,parp]是一类催化adp核糖基化的细胞核酶，parp家族由18个成员组成，在dna损伤修复、炎症调控、转录调节、信号转导、基因组稳定性、细胞周期调控以及有丝分裂等一系列广泛的细胞代谢进程中发挥着重要作用。parp1是最重要的parp酶，占细胞内parp总活性的85％-90％，主要参与dna损伤修复。parp抑制剂可以选择性杀伤由brca基因缺陷导致同源重组修复(homologousrecombination repair,hr)功能缺陷的肿瘤细胞，而不影响brca基因功能正常细胞的存活，这一现象即为协同致死。
2、自2014年奥拉帕利(olaparib)批准上市以来，多款parp抑制剂已经被开发出来，并取得了广泛的成功。然而，药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。因此提高parp1选择性的parp抑制剂可能具有更好的疗效和更低的毒性。
3、专利技术详述
4、一方面，本申请涉及式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
5、
6、其中，
7、选自单键或双键；
8、x1选自cra、n或nra’；
9、x2选自crb或n；
10、x3和x4各自独立地选自crc或n；
12、y选自cr1或nra’；
13、ra’选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基任选地可进一步被取代；
14、或者，x1选自cra，y选自nra’，且ra’和ra以及与它们相连的原子一起形成杂环烯基或杂芳基，所述杂环烯基或杂芳基任选地可进一步被取代；
15、或者，x1选自nra’，y选自cr1，r1和ra’以及与它们相连的原子一起形成杂环烯基或杂芳基，所述杂环烯基或杂芳基任选地可进一步被取代；
16、r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nr1l、-(ch2)nor1l、-(ch2)nc(o)r1l、-(ch2)nc(o)or1l、-(ch2)ns(o)mr1l、-(ch2)nnr12r13、-(ch2)nnr12c(o)or13、-(ch2)nnr12c(o)(ch2)nlr13、-(ch2)nnr12c(o)nr12r13、-(ch2)nc(o)nr12(ch2)nlr13、-oc(r1lr12)n(ch2)nlr13或-(ch2)nnr12s(o)mr13，所述氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地可进一步被取代；
17、或者，r1和ra以及与它们相连的原子一起形成环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，所述环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基任选地可进一步被取代；
18、环a为杂环基、芳基或杂芳基；
19、r2选自氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氧代、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nr2l、-(ch2)nor2l、-(ch2)nc(o)r2l、-(ch2)nc(o)or2l、-(ch2)ns(o)mr2l、-(ch2)nnr22r23、-(ch2)nnr22c(o)or23、-(ch2)nnr22c(o)(ch2)nlr23、-(ch2)nnr22c(o)nr22r23、-(ch2)nc(o)nr22(ch2)nlr23、-oc(r2lr22)n(ch2)nlr23或-(ch2)nnr22s(o)mr23，所述氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地可进一步被取代；
20、ra1、ra2、ra3、r11、r12、r13、r21、r22、r23各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、疏基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地可进一步被取代；
21、r3和r4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、烷基、烷氧基、烯基或炔基，所述氨基、烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地可进一步被取代；
22、或者r3和r4一起形成＝o；
23、p选自0、1、2、3或4；
24、m选自0、1或2；
25、n或n1各自独立地选自0、1、2、3或4。
26、在一些实施方案中，所述式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐选自式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
27、
28、其中，
29、x1选自cra或n；
30、x2选自crb或n；
31、x3和x4各自独立地选自crc或n；
32、ra、rb和rc各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nral、-(ch2)noral、-(ch2)nc(o)ral、-(ch2)nc(o)oral、-(ch2)ns(o)mral、-(ch2)nnra2ra3、-(ch2)nnra2c(o)ora3、-(ch2)nnra2c(o)(ch2)nlra3、-(ch2)nnra2c(o)nra2ra3、-(ch2)nc(o)nra2(ch2)nlra3、-oc(ralra2)n(ch2)nlra3或-(ch2)nnra2s(o)mra3，所述氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地可进一步被取代；
33、r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)nr1l、-(ch2)nor1l、-(ch2)nc(o)r1l、-(ch2)nc(o)or1l、-(ch2)ns(o)mr1l、-(ch2)n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-(CH2)nR1l、-(CH2)nOR1l、-(CH2)nC(O)R1l、-(CH2)nC(O)OR1l、-(CH2)nS(O)mR1l、-(CH2)nNR12R13、-(CH2)nNR12C(O)OR13、-(CH2)nNR12C(O)(CH2)nlR13、-(CH2)nNR12C(O)NR12R13、-(CH2)nC(O)NR12(CH2)nlR13、-OC(R1lR12)n(CH2)nlR13或-(CH2)nNR12S(O)mR13，所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地可进一步被一个
4.权利要求1所述的式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环A为6-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
5.权利要求1所述的式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-(CH2)nR2l、-(CH2)nOR2l、-(CH2)nC(O)R2l、-(CH2)nC(O)OR2l、-(CH2)nS(O)mR2l、-(CH2)nNR22R23、-(CH2)nNR22C(O)OR23、-(CH2)nNR22C(O)(CH2)nlR23、-(CH2)nNR22C(O)NR22R23、-(CH2)nC(O)NR22(CH2)nlR23、-OC(R2lR22)n(CH2)nlR23或-(CH2)nNR22S(O)mR23，所述氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地可进一步被一个或多个Rdd取代；
6.如权利要求1所述的式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，
7.如权利要求1所述的式(IA)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
8.以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗与PARP相关的疾病的药物中的用途；任选地，所述与PARP相关的疾病选自肿瘤、癌症、缺血性疾病或神经退行性疾病。
...【技术特征摘要】
1.式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
3.如权利要求1所述的式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中r1选自氢、氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、-(ch2)nr1l、-(ch2)nor1l、-(ch2)nc(o)r1l、-(ch2)nc(o)or1l、-(ch2)ns(o)mr1l、-(ch2)nnr12r13、-(ch2)nnr12c(o)or13、-(ch2)nnr12c(o)(ch2)nlr13、-(ch2)nnr12c(o)nr12r13、-(ch2)nc(o)nr12(ch2)nlr13、-oc(r1lr12)n(ch2)nlr13或-(ch2)nnr12s(o)mr13，所述氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基任选地可进一步被一个或多个rbb取代；
4.权利要求1所述的式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中环a为6-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；
5.权利要求1所述的式(ia)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中r2选自氘、卤素、硝基、羟基、氨基、巯基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘欣，秦慧，陈璞舟，杨加举，张寅生，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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