【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及包含唑烷酮化合物的脂质体组合物，其制备方法以及氨基烷基唑烷酮化合物在治疗结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)和其他革兰氏阳性菌感染中的用途。
技术介绍
1、脂质体组合物可用于递送治疗化合物。脂质体组合物可包含将治疗化合物包封在由膜形成的囊泡内的脂质体，所述膜由脂质形成。脂质体的特征通常在于具有通过形成微观袋状物或囊泡的一个或更多个双层膜与外部介质隔离的内部空间。
2、然而，包封治疗化合物的脂质体可在储存期间和治疗性施用之前降解。例如，脂质体组分的氧化降解和脂质体颗粒尺寸或多分散性指数(polydispersity index，pdi)的改变可在包含治疗化合物的脂质体组合物的储存期间发生。仍然需要这样的包含治疗剂的脂质体组合物：其具有改善的储存稳定性，显示出在储存期间脂质体降解减少。
技术实现思路
1、本文中提供了治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistantstaphylococcus aureus，mrsa)细菌感染的脂质体组合物和方法。
2、本公开内容的一些方面涉及式(i)化合物或其可药用盐的脂质体组合物，
3、
4、其中r1是在2’位处经氨基烷基取代的四唑环；并且r2是胺或乙酰胺；其中式(i)化合物或其可药用盐包封在ph大于6.7的水性介质中的脂质体中；并且其中所述脂质体包含磷脂酰胆碱、胆固醇和peg聚合物缀合脂质，其中相对于脂质体中胆固醇和非聚乙二醇化磷脂
5、在一些实施方案中，r2是乙酰胺(nhcoch3)。在一些实施方案中，r1选自：
6、
7、在一些实施方案中，peg聚合物缀合脂质的量为相对于磷脂酰胆碱的5mol％。在一些实施方案中，式(i)化合物的硫酸盐包封在包含摩尔比为45:55:2.25的磷脂酰胆碱、胆固醇和peg聚合物缀合脂质的脂质体中。在一些实施方案中，磷脂酰胆碱是二硬脂酰磷脂酰胆碱(distearoylphosphatidylcholine，dspc)或氢化大豆磷脂酰胆碱(hydrogenated soyphosphatidylcholine，hspc)。在一些实施方案中，peg聚合物缀合脂质是peg(分子量2,000)-二硬脂酰甘油(peg-distearoylglycerol，peg-dsg)或peg(分子量2,000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(peg-distearoylphosphatidylethanolamine，peg-dspe)。在一些实施方案中，脂质体组合物还包含选自去铁胺(deferoxamine，dfo)和edta的螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为0.1至1mm。
8、在一些实施方案中，式(i)化合物是选自以下的化合物：akg-38、akg-39和akg-40或其可药用盐：
9、
10、在一些实施方案中，式(i)化合物是akg-38的硫酸盐。
11、在一些实施方案中，脂质体组合物的ph超过7且不超过8。在一些实施方案中，脂质体组合物的ph为7.3至7.7。在一些实施方案中，脂质体组合物的ph为7.5。
12、在一些实施方案中，式(i)化合物是akg-38的硫酸盐，
13、
14、其中化合物包封在ph为7.3至7.7的水性介质中由摩尔比为45:55:2.25的氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、胆固醇和peg(2000)-dspe形成的脂质体中。在一些实施方案中，脂质体组合物还包含螯合剂，其中所述螯合剂是去铁胺(dfo)，并且其中所述螯合剂的浓度为0.1至1mm。在一些实施方案中，组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为430至680g/mol。在一些实施方案中，组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为600g/mol。在一些实施方案中，脂质体组合物包含z-平均直径为90至130nm的单层或寡层囊泡；并且脂质体组合物的多分散性指数小于0.15。在一些实施方案中，脂质体组合物的包封的akg-38与总akg-38的比例为至少90％。在一些实施方案中，水性介质还包含氯化钠。在一些实施方案中，水性介质的渗量浓度(osmolality)为270至330mosmol/kg；氯化钠的浓度为130至150mm；并且螯合剂的浓度为0.5mm。在一些实施方案中，水性介质包含浓度为20至60mm的铵离子，并且氯化钠的浓度为50至80mm。在一些实施方案中，脂质体组合物还包含hepes或磷酸盐缓冲剂。
15、本公开内容的一些方面涉及ph为至少7.0且不超过8.0的akg-38脂质体组合物，所述脂质体组合物包含摩尔比为45:55:2.25或质量比为5:3:1的脂质hspc、胆固醇和peg(2000)-dspe以及akg-38的可药用盐，
16、
17、其中脂质体组合物的特征还在于以下特征中的任一个或更多个：(a)脂质体组合物包含z-平均直径为90至130nm的单层或寡层囊泡，或者脂质体组合物包含z-平均直径为100至130nm的单层或寡层囊泡；(b)脂质体组合物的多分散性指数小于0.15或者脂质体组合物的多分散性指数小于0.10；(c)脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为430至480g/mol，或者脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为500至650g/mol；或者脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为430至650g/mol；或者脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为450g/mol；或者脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为450g/mol；或者脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为600g/mol；或者脂质体组合物中akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为600g/mol；(d)脂质体组合物中akg-38的总浓度为12至25mg/ml，或者脂质体组合物中akg-38的总浓度为13.5至16.5mg/ml，或者组合物中akg-38的总浓度为15mg/ml，或者脂质体组合物中akg-38的总浓度为20mg/ml(在10ml小瓶中的200mg)；(e)脂质体组合物中包封的akg-38与总akg-38的比例为至少90％，或者脂质体组合物中包封的akg-38与总akg-38的比例为至少95％，或者脂质体组合物中包封的akg-38与总akg-38的比例为至少97％，或者脂质体组合物中包封的akg-38与总akg-38的比例为至少为98％；(f)脂质体组合物包含含有氯化钠并任选地含有铵离子的水性介质；(g)水性介质的渗量浓度为270至330mosmol/kg，或者水性介质的渗量浓度为270至310mosmol/kg；(h)水性介质包含浓度为20至60mm的铵离子，或者水性介质包含浓度为50至80mm的铵离子，或者水性介质包含浓度小于0本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其可药用盐的脂质体组合物，
2.权利要求1所述的脂质体组合物，其中R2是乙酰胺(NHCOCH3)。
3.权利要求2所述的脂质体组合物，其中R1选自：
4.权利要求3所述的脂质体组合物，其中所述PEG聚合物缀合脂质的量为相对于磷脂酰胆碱的5mol％。
5.权利要求4所述的脂质体组合物，其中所述式(I)化合物的硫酸盐包封在包含摩尔比为45:55:2.25的磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG聚合物缀合脂质的脂质体中。
6.权利要求5所述的脂质体组合物，其中所述磷脂酰胆碱是二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)或氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)。
7.权利要求6所述的脂质体组合物，其中所述PEG聚合物缀合脂质是PEG(分子量2,000)-二硬脂酰甘油(PEG-DSG)或PEG(分子量2,000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)。
8.权利要求7所述的脂质体组合物，其还包含选自去铁胺(DFO)和EDTA的螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为0.1至1mM。
9.权利要求1至8中任一项所述的
10.权利要求9所述的脂质体组合物，其中所述式(I)化合物是AKG-38的硫酸盐。
11.权利要求10所述的脂质体组合物，其中所述脂质体组合物的pH超过7且不超过8。
12.权利要求10所述的脂质体组合物，其中所述脂质体组合物的pH为7.3至7.7。
13.权利要求10所述的脂质体组合物，其中所述脂质体组合物的pH为7.5。
14.权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述式(I)化合物是AKG-38的硫酸盐，
15.权利要求14所述的脂质体组合物，其还包含螯合剂，其中所述螯合剂是去铁胺(DFO)，并且其中所述螯合剂的浓度为0.1至1mM。
16.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述组合物中所述AKG-38与总磷脂(PhL)的药物/脂质比为430至680g/mol。
17.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述组合物中所述AKG-38与总磷脂(PhL)的药物/脂质比为600g/mol。
18.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中：
19.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述组合物中包封的AKG-38与总AKG-38的比例为至少90％。
20.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述水性介质还包含氯化钠。
21.权利要求20所述的脂质体组合物，其中：
22.权利要求20所述的脂质体组合物，其中所述水性介质包含浓度为20至60mM的铵离子，并且所述氯化钠的浓度为50至80mM。
23.权利要求21或权利要求22所述的脂质体组合物，其还包含HEPES或磷酸盐缓冲剂。
24.AKG-38脂质体组合物，其pH为至少7.0且不超过8.0，所述脂质体组合物包含摩尔比为45:55:2.25或质量比为5:3:1的脂质HSPC、胆固醇和PEG(2000)-DSPE以及AKG-38的可药用盐，
25.用包封在水性介质中脂质体中的(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-(2-二甲基氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基}-5-(甲基乙酰氨基)-1,3-唑烷-2-酮或其可药用盐配制的等张AKG-38脂质体分散体，所述脂质体包含氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、胆固醇和(PEG(分子量2,000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，PEG-DSPE)(PEG(2000)-DSPE)，所述水性介质包含选自以下的螯合剂：去铁胺(去铁敏，得斯芬)、乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、乙二醇-O,O’-双(2-氨基乙基)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、N-(2-羟基乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸(HEDTA)和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)。
26.权利要求25所述的等张AKG-38脂质体分散体，其pH大于6.7且不超过8.0。
27.权利要求26所述的等张AKG-38脂质体分散体，其中：
28.权利要求25或权利要求26所述的等张AKG-38脂质体分散体，其中所述脂质体分散体包含由含有磷脂酰胆碱、55mol％胆固醇和5mol％PEG-DSG或5mol％PEG-DSPE的组合物形成的脂质...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物或其可药用盐的脂质体组合物，
2.权利要求1所述的脂质体组合物，其中r2是乙酰胺(nhcoch3)。
3.权利要求2所述的脂质体组合物，其中r1选自：
4.权利要求3所述的脂质体组合物，其中所述peg聚合物缀合脂质的量为相对于磷脂酰胆碱的5mol％。
5.权利要求4所述的脂质体组合物，其中所述式(i)化合物的硫酸盐包封在包含摩尔比为45:55:2.25的磷脂酰胆碱、胆固醇和peg聚合物缀合脂质的脂质体中。
6.权利要求5所述的脂质体组合物，其中所述磷脂酰胆碱是二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)。
7.权利要求6所述的脂质体组合物，其中所述peg聚合物缀合脂质是peg(分子量2,000)-二硬脂酰甘油(peg-dsg)或peg(分子量2,000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(peg-dspe)。
8.权利要求7所述的脂质体组合物，其还包含选自去铁胺(dfo)和edta的螯合剂，其中所述螯合剂的浓度为0.1至1mm。
9.权利要求1至8中任一项所述的脂质体组合物，其中所述式(i)化合物是选自以下的化合物：akg-38、akg-39和akg-40，
10.权利要求9所述的脂质体组合物，其中所述式(i)化合物是akg-38的硫酸盐。
11.权利要求10所述的脂质体组合物，其中所述脂质体组合物的ph超过7且不超过8。
12.权利要求10所述的脂质体组合物，其中所述脂质体组合物的ph为7.3至7.7。
13.权利要求10所述的脂质体组合物，其中所述脂质体组合物的ph为7.5。
14.权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述式(i)化合物是akg-38的硫酸盐，
15.权利要求14所述的脂质体组合物，其还包含螯合剂，其中所述螯合剂是去铁胺(dfo)，并且其中所述螯合剂的浓度为0.1至1mm。
16.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述组合物中所述akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为430至680g/mol。
17.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述组合物中所述akg-38与总磷脂(phl)的药物/脂质比为600g/mol。
18.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中：
19.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述组合物中包封的akg-38与总akg-38的比例为至少90％。
20.权利要求14或权利要求15所述的脂质体组合物，其中所述水性介质还包含氯化钠。
21.权利要求20所述的脂质体组合物，其中：
22.权利要求20所述的脂质体组合物，其中所述水性介质包含浓度为20至60mm的铵离子，并且所述氯化钠的浓度为50至80mm。
23.权利要求21或权利要求22所述的脂质体组合物，其还包含hepes或磷酸盐缓冲剂。
24.akg-38脂质体组合物，其ph为至少7.0且不超过8.0，所述脂质体组合物包含摩尔比为45:55:2.25或质量比为5:3:1的脂质hspc、胆固醇和peg(2000)-dspe以及akg-38的可药用盐，
25.用包封在水性介质中脂质体中的(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-(2-二甲基氨基乙基)-2h-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基}-5-(甲基乙酰氨基)-1,3-唑烷-2-酮或其可药用盐配制的等张akg-38脂质体分散体，所述脂质体包含氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)、胆固醇和(peg(分子量2,000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，peg-dspe)(peg(2000)-dspe)，所述水性介质包含选自以下的螯合剂：去铁胺(去铁敏，得斯芬)、乙二胺四乙酸(edta)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、次氮基三乙酸(nta)、乙二醇-o,o’-双(2-氨基乙基)-n,n,n’,n’-四乙酸(egta)、n-(2-羟基乙基)乙二胺-n,n’,n’-三乙酸(hedta)和1,4,7,10-四氮杂环...
【专利技术属性】
技术研发人员：德米特里·B·基尔波京，亚历山大·科什卡里耶夫，查尔斯·O·诺布尔，达赖尔·C·德拉蒙德，
申请(专利权)人：阿卡格拉医药公司，
类型：发明
国别省市：
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