【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体上涉及病毒学和医学。在某些方面，本专利技术涉及一种包含复制性溶瘤痘苗病毒和免疫调节剂的治疗组合物。
技术介绍
1、正常组织内稳态是细胞增殖和细胞死亡的高度调控过程。细胞增殖或细胞死亡的失衡可发展成癌态。例如，子宫颈癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌和脑癌仅仅是可导致的多种癌症的其中几个例子。实际上，癌症的发生率如此之高，以至于仅在美国，每年就有500000多人死于癌症。
2、复制选择性溶瘤病毒有望用于癌症治疗。这些病毒可通过直接复制依赖性和/或病毒基因表达依赖性溶瘤作用引起肿瘤细胞死亡。然而，肿瘤对免疫的抑制和病毒的过早清除通常仅引起较弱的肿瘤特异性免疫反应，从而限制了这些病毒作为癌症治疗剂的潜力。
3、同样，免疫检查点抑制剂已显示出在治疗某些癌症中的一些前景，但只有有限比例的患者实现了客观的临床反应。仍然需要改进癌症疗法。
技术实现思路
1、本专利技术人发现，将免疫检查点抑制剂和肿瘤内施用的复制性溶瘤痘苗病毒同时施用至临床相关的癌症模型中产生协同的抗肿瘤效果，在该癌症模型中，该药剂第一次并且优选多次连续同时施用。因此，在一些实施方案中，本申请提供了一种用于在哺乳动物中治疗和/或预防癌症和/或建立转移的联合疗法，其包括同时向哺乳动物施用(i)复制性溶瘤痘苗病毒和(ii)免疫检查点抑制剂，其中将溶瘤痘苗病毒肿瘤内施用给哺乳动物。在某些方面，与单独的任何一种治疗相比，同时向哺乳动物施用药物组合伴侣提供了增强的甚至协同的抗肿瘤免疫力。
2
3、在一些实施方案中，组合物的免疫检查点抑制剂抑制选自由以下项组成的群组的免疫检查点蛋白：细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla4或ctla-4)、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)、b7-h3、b7-h4、t细胞膜蛋白3(tim3)、半乳糖凝集素9(gal9)、淋巴细胞活化基因3(lag3)、含v结构域免疫球蛋白(ig)的t细胞活化抑制剂(vista)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)、b和t淋巴细胞衰减子(btla)、具有ig和π′iμ结构域的t细胞免疫受体(tigit)、吲哚胺2,3-二加氧酶(ido)或其组合。在另一方面，检查点抑制剂与检查点蛋白的配体相互作用，该检查点蛋白包括但不限于ctla-4、pd-1、b7-h3、b7-h4、tim3、gal9、lag3、vista、kir、btla、tigit或其组合。在优选的实施方案中，免疫检查点蛋白抑制剂为特异性结合免疫检查点蛋白或其配体的抗体(例如，单克隆抗体、嵌合抗体、人抗体或人源化抗体)、抗体片段或融合蛋白。
4、在一些优选的实施方案中，组合物的免疫检查点抑制剂为抗体或其抗原结合片段，其特异性结合(并抑制)pd-1、pd-l1、pd-l2、tigit、tim3、lag3或ctla4。作为非限制性实例，提供一种在哺乳动物中治疗和/或预防癌症的方法，其包括向受试者同时施用有效量的(i)通过肿瘤内注射的复制性溶瘤痘苗病毒和(ii)ctla4和/或pd-1抑制剂。
5、在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为选择性结合pd-1或pd-l1的单克隆抗体，优选选自由bms-936559、阿特珠单抗、度伐单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗、派姆单抗(pembrolizumab)和兰罗利珠单抗(lambrolizumab)组成的群组。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂为选择性结合ctla4的单克隆抗体，优选地选自由伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab)组成的群组。在一些实施方案中，将多种检查点抑制剂与溶瘤痘苗病毒同时施用于受试者。在一些实施方案中，向受试者同时施用：(a)ctla4抑制剂、pd-1抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；(b)ctla4抑制剂、ido抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；(c)pd-1抑制剂、ido抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；(d)pd-1抑制剂、ctla4抑制剂、ido抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；(e)lag3抑制剂、pd-1抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒；(f)tigit抑制剂、pd-1抑制剂和复制性溶瘤痘苗病毒。在一些实施方案中，复制性溶瘤痘苗病毒为wyeth株、western reserve strain株、lister株或copenhagen株。在一些实施方案中，痘苗病毒包含一种或多种遗传修饰以增加该病毒对癌细胞的选择性，优选地该病毒被工程改造以缺乏功能性胸苷激酶和/或缺乏功能性痘苗生长因子。在一些实施方案中，痘苗病毒包含功能性14l和/或f4l基因。
6、在一些实施方案中，痘苗病毒为具有一种或多种遗传修饰以增加痘苗病毒对癌细胞的选择性(如胸苷激酶(tk)和/或痘苗病毒生长因子(vgf)基因的失活)的wyeth株、western reserve株、lister株或copenhagen株。在相关的实施方案中，痘苗病毒经工程改造以表达细胞因子，例如但不限于gm-csf、il-2、il-4、il-5、il-7、il-12、il-15、il-18、il-21、il-24、ifn-γ和/或tnf-α，优选地选自ifn-γ、tnf-α、il-2、gm-csf和il-12。在其他相关的实施方案中，复制型溶瘤痘苗病毒经工程改造以表达肿瘤抗原，例如但不限于bage、gage-1、gage-2、cea、aim2、cdk4、bmi1、cox-2、mum-1、muc-1、trp-1、trp-2、gp100、egfrviii、ezh2、licam、livin、livinβ、mrp-3、巢蛋白、olig2、sox2、人乳头瘤病毒e6、人乳头瘤病毒e7、art1、art4、sart1、sart2、sart3、b-细胞周期蛋白、β-连环蛋白、glil、cav-1、组织蛋白酶b、cd74、e-钙粘蛋白、epha2/eck、fra-1/fosl 1、神经节苷脂/gd2、gnt-v、β1,6-n、her2/neu、ki67、ku70/80、il-13ra2、mage-1、mage-3、ny-eso-1、mart-1、prox1、psca、sox10、sox11、生存素、半胱天冬酶-8、upar、ca-125、psa、p185her2、cd5、il-2r、fap-a、腱生蛋白、黑素瘤相关抗原p97、wt-1、g蛋白信号传导调节剂5(rgs5)、surivin(birc5＝含重复凋亡结构杆状病毒抑制剂5)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(igf-bp3)、胸苷酸合成酶(tyms本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在需要治疗癌症的受试者中治疗和/或预防癌症的方法，其包含同时给予所述受试者有效量的组合物，所述组合物包含(a)复制性溶瘤痘苗病毒和(b)一种或多种免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒在肿瘤内、静脉内、动脉内或腹膜内施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒在肿瘤内施用。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒以有效诱导所述肿瘤中免疫检查点蛋白表达的量施用。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在施用所述复制性溶瘤痘苗病毒之前，所述肿瘤不表达所述免疫检查点蛋白或以相对较低水平表达所述免疫检查点蛋白。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为特异性结合所述免疫检查点蛋白的抗体或其片段，优选为单克隆抗体、人源化抗体、全人源抗体、融合蛋白或其组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制选自由以下项组成的群组的免疫检查点蛋白：细胞毒性T淋巴细胞抗原4(C
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选择性地结合PD-1或PD-L1的单克隆抗体，优选地选自由BMS-936559、阿特朱单抗、度伐单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗、派姆单抗(pembrolizumab)和兰洛利珠单抗(lambrolizumab)组成的群组。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为选择性结合CTLA4的单克隆抗体，优选地选自由伊匹单抗(ipilimumab)和替西木单抗(tremelimumab)组成的群组。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中将多种检查点抑制剂与所述溶瘤痘苗病毒同时施用于所述受试者。
...【技术特征摘要】
1.一种在需要治疗癌症的受试者中治疗和/或预防癌症的方法，其包含同时给予所述受试者有效量的组合物，所述组合物包含(a)复制性溶瘤痘苗病毒和(b)一种或多种免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒在肿瘤内、静脉内、动脉内或腹膜内施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒在肿瘤内施用。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述复制性溶瘤痘苗病毒以有效诱导所述肿瘤中免疫检查点蛋白表达的量施用。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在施用所述复制性溶瘤痘苗病毒之前，所述肿瘤不表达所述免疫检查点蛋白或以相对较低水平表达所述免疫检查点蛋白。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为特异性结合所述免疫检查点蛋白的抗体或其片段，优选为单克隆抗体、人源化抗体、全人源抗体、融合蛋白或其组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述检查点抑制剂抑制选自由以下项组成的群组的免疫检查点蛋白：细胞毒性t淋巴细胞抗原4(ctla4)、程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)、pd...
【专利技术属性】
技术研发人员：C·金，H·全，E·S·文，S·池，J·S·崔，JG·郑，J·裴，
申请(专利权)人：新罗杰股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。