【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了可用于治疗癌症的杂环化合物，包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗可通过抑制kras g12v活性来治疗或预防的癌症或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的该化合物。
技术介绍
1、ras是通过其c-末端膜靶向区域与细胞膜相关联的蛋白质家族，并且众所周知作为细胞内信号网络中的分子开关(cox ad,der cj.ras history:the sagacontinues.small gtpases.2010；1(1):2-27)。ra s蛋白与gtp或gdp结合，并在“开”和“关”状态之间切换。当ras蛋白与gdp结合时，它处于关闭(或非活性)状态。并且当ras被某些生长促进刺激物如生长因子开启时，ras蛋白将被诱导将其结合的gdp交换为gtp，并变为开启(或活性)状态(malumbres m,barbacid m.ras oncogenes:the first 30years.nat revcancer.2003；3(6):459-465)。通过切换到活化状态，ras蛋白可与不同的下游蛋白相互作用，并激活相关的信号通路(berndt n,hamilton ad,sebti sm.tar geting proteinprenylation for cancer therapy.nat rev cancer.2011；11(11):775-791)。ras超家族含有不同的亚家族，包括ras、ral、ra p、rheb、rad、rit和miro(wennerberg k,rossman kl,der c
2、kras是人类癌症中最常见的突变基因之一。基于来自体细胞突变目录(cosmic)数据库的数据，在约20％的人类癌症中可发现kras突变，包括胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌等(o'bryan jp.pharmacological targeting of ras:recent success with directinhibitors.pharmacol res.2019；139:503-511)。通过阻断kras的gtp酶活化蛋白(gap)刺激的gtp水解活性，在位置g12和g13发现了最常见的kras突变(wang w,fang g,rudolphj.ras inhibition via direct ras binding--is there a path forward？.bioorg medchem lett.2012；22(18):5766-5776)。这导致kras蛋白的过度激活，并最终导致不受控制的细胞增殖和癌症。
3、在不同的癌症中，胰腺癌被认为是最具kras依赖性的癌症类型。在94.1％的胰腺导管腺癌(pdac)中发现了kras突变。kras的g12d(41％)和g12v(34％)突变是所有kras突变的pdac中最主要的两种突变(waters am,der cj.kras:the critical driver andtherapeutic target for pancreatic cancer.cold spring harb perspect med.2018；8(9):a031435)。通过小鼠模型生成的体内数据证明，胰腺癌的进展和维持高度依赖于kras下游信号的组成性激活(siveke jt,schmid rm.chromosomal instability in mousemetastatic pancreatic cancer--it's kras and tp53 after all.cancer cell.2005；7(5):405-407)。这表明突变的kras蛋白是胰腺癌以及具有kras突变的其他癌症的极具吸引力的药物靶标。由于wt kras蛋白也在正常组织的功能中起关键作用，并且wt kras功能被证明是成人造血所必需的(malumbres m,barbacid m.ras oncogenes:the first30years.nat rev cancer.2003；3(6):459-465)。寻找一种能够选择性地抑制癌细胞中的突变kras蛋白并在正常细胞中保留其wt伴侣的潜在药物分子是非常值得的。
4、因此，kras g12d和g12v突变是胰腺癌和具有该突变的其他癌症的极具吸引力的靶标。因此，能够选择性地与kras g12d和/或g12v结合并抑制其功能的小分子治疗剂将被认为是针对具有这种突变的癌症的有吸引力的策略。
5、本章节中对任何参考文献的引用或标识不应解释为承认所述参考文献是本申请的先有技术。
技术实现思路
1、本文提供了具有下式(i)的化合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映异构体、阻转异构体、同位素体和前药，
4、其中：
5、环a是
6、x是n或c-r2；
7、y是n或c-cn；
8、z是n或c-r3；
9、w是n或c-r5；
10、v是n或c-r7；
11、r1是-nr1ar1b；
12、r2是卤素、或未取代或取代的烷基；
13、r3是卤素、或未取代或取代的烷基；
14、r4是卤素、-no2、或未取代或取代的烷基；
15、r5是氢、卤素或-cn；
16、r7是氢、卤素或-cn；
17、r8、r9和r10中的每一者独立地为氢、卤素、未取代或取代的烷基或-oh；
18、r1a和r1b各自独立地为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的杂环基烷基，条件是r1a和r1b不都是氢；或者
19、r1a和r1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的杂环基。
20、在一个实施方案中，具有式(i)的化合物是其中环a是的化合物。在一个实施方案中，y是n。在一个实施方案中，y是c-cn。在一个实施方案中，x是c-r2。在一个实施方案中，r2是卤素或未被取代或被卤素取代的烷基；优选cl或cf3；更优选cf3。在一个实施方案中，r1是-nhr1a。在一个实施方案中，r1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中r1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
21、在一个实本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，
3.如权利要求2所述的化合物，其中Y是N。
4.如权利要求2所述的化合物，其中Y是C-CN。
5.如权利要求2所述的化合物，其中X是C-R2。
6.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选CF3。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R1是-NHR1a。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
9.如权利要求1所述的化合物，
10.如权利要求9所述的化合物，其中X是C-R2。
11.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0或1或2个选自氧、氮或任选氧化的
12.如权利要求1所述的化合物，
13.如权利要求12所述的化合物，其中X是C-R2。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选Cl或CF3；更优选Cl。
15.如权利要求14所述的化合物，其中环A是
16.如权利要求12-15中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0、1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子；优选地，R1是选自以下的未取代或取代的杂环基：未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基或未取代或取代的
17.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中R1是
18.如权利要求17所述的化合物，
19.如权利要求12所述的化合物，其中X是N。
20.如权利要求19所述的化合物，其中环A是
21.如权利要求19-20中任一项所述的化合物，其中R1是-NHR1a。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中R1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
23.如权利要求19-20中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0或1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子，优选地R1的至少一个环是哌啶基或吗啉基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中R1任选地被一个或多个C1-4烷基、卤素、-CN或-OH取代，其中所述C1-4烷基中的每一个独立地任选地被一个或多个卤素、-CN或-OH取代。
25.如权利要求19所述的化合物，其中R1是
26.如权利要求25所述的化合物，其中环A是
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1a和R1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基、未取代或取代的双环杂环基、未取代或取代的三环杂环基或者未取代或取代的螺环杂环基。
28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1不是未取代或取代的哌嗪基。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1不是未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的或者未取代或取代的
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中R1不是未取代或取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、或未取代或取代的
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1、表2和表3。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，
3.如权利要求2所述的化合物，其中y是n。
4.如权利要求2所述的化合物，其中y是c-cn。
5.如权利要求2所述的化合物，其中x是c-r2。
6.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中r2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选cl或cf3；更优选cf3。
7.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中r1是-nhr1a。
8.如权利要求7所述的化合物，其中r1a是未取代或取代的环烷基、或未取代或取代的杂环基，其中r1a的至少一个环是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选环丙基。
9.如权利要求1所述的化合物，
10.如权利要求9所述的化合物，其中x是c-r2。
11.如权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中r1a和r1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0或1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子，优选地r1是选自以下的未取代或取代的杂环基：未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的氮杂环庚烷基、未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的或者未取代或取代的
12.如权利要求1所述的化合物，
13.如权利要求12所述的化合物，其中x是c-r2。
14.如权利要求13所述的化合物，其中r2是卤素、或未被取代或被卤素取代的烷基；优选cl或cf3；更优选cl。
15.如权利要求14所述的化合物，其中环a是
16.如权利要求12-15中任一项所述的化合物，其中r1a和r1b与它们所附接的氮原子一起形成未取代或取代的单环杂环基或者未取代或取代的螺杂环基，所述未取代或取代的单环杂环基或者所述未取代或取代的螺杂环基包含0、1或2个选自氧、氮或任选氧化的硫的附加杂原子；优选地，r1是选自以下的未取代或取代的杂环基：未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的吗啉基或未取代或取代的
17.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中r1是
18.如权利要求17所述的化合物，
19.如权利要求12所述的化合物，其中x是n。
20.如权利要求19所述的化合物，其中环a是
21.如权利要求19-20中任一项所述的化合物，其中r1是-nhr1a。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：喻超，陈捷，孙汉资，刘华庆，王策，王志伟，
申请(专利权)人：百济神州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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