【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、随着和mrna-lnp covid疫苗的出现，脂质纳米颗粒(lnp)已经成为主流药物形式。lnp通常具有4种不同的脂质组分，包含阳离子脂质、非阳离子脂质(例如磷脂和固醇)、以及聚合物缀合的脂质。每一种都扮演特定的角色，并且它们以特定的比例小心地组装，以产生高度有效并且良好耐受的递送载体。
2、阳离子脂质在酸性ph下变成带正电荷的，促进了颗粒形成期间带负电荷的核酸(例如，mrna)有效载荷的包封。在细胞摄取lnp之后，其进一步驱动有效载荷的内体融合和细胞质释放。磷脂和胆固醇通常被称为结构脂质，选择浓度以优化颗粒大小、包封和稳定性。聚合物缀合的脂质在形成期间控制颗粒大小，并且通过使lnp空间稳定来防止颗粒聚集。它位于颗粒的表面，亲水聚合物向外取向，与水性环境交界，并且脂质组分埋在颗粒中以将其固定在适当的位置。
3、在开发用于核酸递送的脂质颗粒的过去的几十年中，选择的聚合物是用于聚合物缀合的脂质组分的聚(乙二醇)(peg)。peg-脂质已经成功地用于几种批准的含有核酸的lnp，包括covid-19疫苗和spikevax。然而，由于暴露于其他产品(例如化妆品)中的peg，一小部分人仍有可能产生识别peg并与之结合的抗体，从而导致过敏和药物活性的丧失(judge等人，mol ther.2006,13(2):328-37)。在美国食品和药物管理局(fda)颁布了以上covid疫苗的紧急使用授权后不久，开始报道了施用后的类过敏性反应(shimabukuro等人，jama.2021,325(11):110
技术实现思路
1、本文提供了根据式i的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物：
2、
3、及其药学上可接受的盐，其中：
4、下标n是10至100的整数；
5、每个r1独立地是c1-6烷基；
6、每个r2独立地选自氢、c1-6烷基和c1-6酰基；以及
7、(i)z是-s(ch2)2c(o)-，以及
8、r3选自-nr3ar3b、-nr3ach2ch(r3b)2、-ch(r3b)2和-ch2ch(r3b)2；
9、或者
10、(ii)z选自-z1-oc(o)-、-z1-nhc(o)-、-z1-s(o)2-和-z1-och2-，
11、z1选自共价键、低聚(乙二醇)双基和聚(乙二醇)双基，以及
12、r3选自-nr3ar3b和-ch(r3b)2；
13、其中每个r3a和r3b独立地选自氢、c6-22烷基、c6-22烯基和c6-22炔基，其中r3a和r3b中的一个或多个不相邻的ch2基团任选地并且独立地被氧替代，
14、条件是至少一个r3a或r3b选自c6-22烷基、c6-22烯基和c6-22炔基，其中r3a或r3b中的一个或多个不相邻的ch2基团任选地并且独立地被氧替代。
15、在一些实施方案中，r1是乙基。在一些实施方案中，r1是甲基。在一些实施方案中，每个r1独立地选自甲基和乙基。
16、在一些实施方案中，下标n为约15至约55的整数。在一些实施方案中，缀合物的聚(烷基噁唑啉)部分具有约2,000da至约5,000da的数均分子量。
17、在一些实施方案中，聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物具有根据式iia的结构：
18、
19、或其药学上可接受的盐，其中：
20、r2选自氢和甲基；
21、r3a选自氢、c12-18烷基和c12-18烯基；以及
22、r3b选自c12-18烷基和c12-18烯基。
23、在某些方面，本公开内容提供了包含本文描述(例如，根据式i)的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物的脂质纳米颗粒。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒进一步包含阳离子脂质、中性脂质(例如，磷脂)、固醇(例如，胆固醇)或其组合。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒进一步包含核酸。在某些实施方案中，所述核酸包括rna(例如，mrna)。在一些实施方案中，所述核酸被完全包封在所述脂质纳米颗粒中。在一些实施方案中，所述脂质纳米颗粒具有40nm至150nm的平均直径。
24、在一些方面，本公开内容提供了脂质纳米颗粒，其包含：
25、(a)核酸；
26、(b)阳离子脂质，所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的30mol％至80mol％；
27、(c)中性脂质；
28、(d)固醇；以及
29、(e)聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，所述聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的0.1mol％至10mol％。
30、在一些实施方案中，所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的40mol％至70mol％。在一些实施方案中，所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的45mol％至65mol％。在一些实施方案中，所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的45mol％至60mol％。在一些实施方案中，所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的50mol％至60mol％。
31、在一些实施方案中，所述中性脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的3mol％至20mol％。在一些实施方案中，所述中性脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的5mol％至15mol％。在一些实施方案中，所述中性脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的8mol％至12mol％。在某些实施方案中，所述中性脂质包括磷脂。
32、在一些实施方案中，所述固醇占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的10mol％至60mol％。在一些实施方案中，所述固醇占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的20mol％至50mol％。在一些实施方案中，所述固醇占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的30mol％至40mol％。在某些实施方案中，所述固醇包括胆固醇。
33、在一些实施方案中，所述聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的0.1mol％至5mol％。在一些实施方案中，所述聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的0.5mol％至3mol％。在某些实施方案中，所述聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物包括本文描述的(例如，根据式i)的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物。
34、在特定实施方案中，所述阳离子脂质占存在于脂质纳米颗粒中的总脂质的50mol％至60mol％，所述中性脂质占存在于脂质纳米颗粒中的总脂质的8mol％至12mol％，所述固醇占存在于脂质纳米颗粒中的总脂质的30mol％至40mol％，并且所述聚(烷基噁唑啉)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.根据式I的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物：
2.根据权利要求1所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1是乙基。
3.根据权利要求1所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。
4.根据权利要求1所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自乙基和甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是约15至约55的整数。
6.根据权利要求5所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物的所述聚(烷基噁唑啉)部分具有约2,000Da至约5,000Da的数均分子量。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，具有根据式IIa的结构：
8.根据权利要求7所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中R3a和R3b独立地选自C12-18烷基和C12-18烯基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂
10.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中Z是-Z1-OC(O)-，Z1选自共价键和聚(乙二醇)双基，并且R3是-NR3aR3b。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中Z是-Z1-NHC(O)-，Z1是共价键，并且R3是-NR3aR3b。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中Z是并且R3是-Z1-OC(O)-，Z1是共价键，并且R3是-CH(R3b)2。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中Z是-Z1-S(O)2-，Z1是共价键，并且R3是-NR3aR3b。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中Z是-Z1-OCH2-，Z1是共价键，并且R3是-CH(R3b)2。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中Z是-Z1-NHC(O)-，Z1是共价键，并且R3是-CH(R3b)2。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中R3a和每个R3b独立地选自C12-18烷基和C12-18烯基。
17.包含权利要求1至16中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物的脂质纳米颗粒。
18.根据权利要求17所述的脂质纳米颗粒，还包含阳离子脂质、中性脂质、固醇或其组合。
19.根据权利要求17或18所述的脂质纳米颗粒，还包含核酸。
20.脂质纳米颗粒，包含：
21.根据权利要求20所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的40mol％至70mol％。
22.根据权利要求20或21所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的45mol％至65mol％。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的45mol％至60mol％。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的50mol％至60mol％。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述中性脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的3mol％至20mol％。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述中性脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的5mol％至15mol％。
27.根据权利要求20至26中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述中性脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的8mol％至12mol％。
28.根据权利要求20至27中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述固醇占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的10mol％至60mol％。
29.根据权利要求20至28中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述固醇占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的20mol％至50mol％。
30.根据权利要求20至29中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述固醇占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的30mol％至40mol％。
31.根据权利要求20至30中任一项所述的脂质纳米颗粒，其...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.根据式i的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物：
2.根据权利要求1所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中r1是乙基。
3.根据权利要求1所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中r1是甲基。
4.根据权利要求1所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中每个r1独立地选自乙基和甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中下标n是约15至约55的整数。
6.根据权利要求5所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物或其药学上可接受的盐，其中所述缀合物的所述聚(烷基噁唑啉)部分具有约2,000da至约5,000da的数均分子量。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，具有根据式iia的结构：
8.根据权利要求7所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中r3a和r3b独立地选自c12-18烷基和c12-18烯基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，具有根据式iib的结构：
10.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中z是-z1-oc(o)-，z1选自共价键和聚(乙二醇)双基，并且r3是-nr3ar3b。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中z是-z1-nhc(o)-，z1是共价键，并且r3是-nr3ar3b。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中z是并且r3是-z1-oc(o)-，z1是共价键，并且r3是-ch(r3b)2。
13.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中z是-z1-s(o)2-，z1是共价键，并且r3是-nr3ar3b。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中z是-z1-och2-，z1是共价键，并且r3是-ch(r3b)2。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中z是-z1-nhc(o)-，z1是共价键，并且r3是-ch(r3b)2。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物，其中r3a和每个r3b独立地选自c12-18烷基和c12-18烯基。
17.包含权利要求1至16中任一项所述的聚(烷基噁唑啉)-脂质缀合物的脂质纳米颗粒。
18.根据权利要求17所述的脂质纳米颗粒，还包含阳离子脂质、中性脂质、固醇或其组合。
19.根据权利要求17或18所述的脂质纳米颗粒，还包含核酸。
20.脂质纳米颗粒，包含：
21.根据权利要求20所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的40mol％至70mol％。
22.根据权利要求20或21所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的45mol％至65mol％。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中的总脂质的45mol％至60mol％。
24.根据权利要求20至23中任一项所述的脂质纳米颗粒，其中所述阳离子脂质占存在于所述脂质纳米颗粒中...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯·海耶斯，林乔梦，理查德·J·霍兰德，
申请(专利权)人：盖纳万科学有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。